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Rilematovir (JNJ-678)

别名: JNJ-678; JNJ-53718678; JNJ 678; JNJ53718678; JNJ678; JNJ 53718678 3-((5-Chloro-1-(3-(methylsulfonyl)propyl)-1H-indol-2-yl)methyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2(3H)-one
目录号: V4497 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Rilematovir (JNJ678; JNJ-53718678; JNJ-678; JNJ53718678) 是一种新型口服强效融合蛋白抑制剂，具有抗病毒活性。
Rilematovir (JNJ-678) CAS号: 1383450-81-4
产品类别: RSV
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Rilematovir (JNJ678; JNJ-53718678; JNJ-678; JNJ53718678) 是一种新型、口服、有效的融合蛋白抑制剂，具有抗病毒活性。目前正处于治疗呼吸道合胞病毒（RSV）的临床试验中。用 JNJ-53718678 或同等活性的相近类似物口服治疗新生羔羊，可有效抑制动物中已发生的急性下呼吸道感染，即使治疗延迟到呼吸道合胞病毒病的外部症状变得可见时也是如此。总之，这些数据表明 JNJ-53718678 是一个有希望进一步开发的候选药物，作为有呼吸道合胞病毒急性下呼吸道感染风险的患者的潜在治疗方法。呼吸道合胞病毒会导致儿童、免疫功能低下的成人和儿童的肺部感染。老年。
生物活性&实验参考方法
靶点
Fusion protein[1]
Currently undergoing clinical evaluation in infants hospitalized for respiratory syncytial virus (RSV) infection is rilematovir, a small-molecule RSV fusion inhibitor. The prefusion conformation of the RSV F protein is where rimetavir binds. Rilematovir exhibits minimal cytotoxicity and strong antiviral activity. Apart from its efficacy against the RSV A2 strain, Rilematovir exhibits strong activity against several RSV strains belonging to both the A and B subtypes. HeLa cells are used in an RSV infection assay, and the EC50 is 460 pM[1].
体外研究 (In Vitro)
JNJ-678 (JNJ-53718678) 是一种小分子呼吸道合胞病毒 (RSV) 融合抑制剂，目前正在对因 RSV 感染住院的婴儿进行临床评估。 JNJ-678 (JNJ-53718678) 与其融合前构象的 RSV F 蛋白结合。 JNJ-678 (JNJ-53718678) 显示出非常有效的抗病毒活性和低细胞毒性。除了对 RSV A2 菌株具有活性外，JNJ-678 (JNJ-53718678) 对许多 A 和 B 亚型 RSV 菌株也具有高度活性。使用 HeLa 细胞进行 RSV 感染测定时，EC50 为 460 pM[1]。
JNJ-53718678 在 HeLa 细胞中对 RSV A2 毒株表现出强效抗病毒活性，平均 EC50 为 460 pM。选择性指数（CC50/EC50）>10^5。[1]
该化合物对多种 RSV A 和 B 亚型毒株也具有高度活性。[1]
在人支气管上皮细胞（HBECs）的气液界面培养模型中，感染时给药的 EC50 为 1.2 nM。[1]
在 HBECs 中，感染后 6 或 24 小时给予 100 nM 的 JNJ-53718678，病毒复制和病毒滴度均显著降低约 1.3 log10。[1]
JNJ-53718678 对其他副粘病毒、肺病毒（包括人偏肺病毒）或其他家族的病毒无活性。[1]
针对 JNJ-53718678 筛选出的病毒逃逸突变位于 RSV F 蛋白的融合肽（L141W）和七肽重复序列 B（HRB）基序（D489Y），证实了其靶点特异性。[1]
体内研究 (In Vivo)
用 JNJ-678 (JNJ-53718678) 或具有同等活性的相近类似物口服治疗新生羔羊，可有效抑制动物体内已发生的急性下呼吸道感染，即使治疗延迟至呼吸道合胞病毒病的外部症状出现时也是如此。可见[1]。
在棉鼠模型中，RSV 感染前 1 小时单次口服预防性给予 JNJ-53718678（100 mg/kg），可使肺部感染性病毒滴度平均降低 100 倍，并减少病毒 RNA 产生。[1]
在棉鼠中，感染后 24 小时开始，每日一次给予 40 mg/kg 的 JNJ-53718678 进行治疗，可使支气管肺泡灌洗液（BALF）和肺组织中的 RSV 滴度显著降低 1.5 log10。[1]
在新出生羔羊模型中，感染后第 1 天开始，每日一次口服 25 mg/kg 的 JNJ-53718678，到第 6 天时，BALF 和肺组织中的感染性 RSV 滴度和病毒 RNA 几乎被完全清除，并防止了 RSV 诱导的肉眼和镜下肺部病变。[1]
在羔羊中，使用结构类似的类似物 JNJ-49214698（25 mg/kg）于感染后 3 天开始治疗，与载体对照组相比，感染性病毒滴度降低了近 99%，肺部病理变化也大幅减少。[1]
在感染 RSV 的 BALB/c 小鼠中，单次预防性给予 40 mg/kg 的 JNJ-53718678 可显著降低肺部病毒滴度、促炎细胞因子/趋化因子水平以及免疫细胞（如中性粒细胞减少约 5.5 倍）的浸润。[1]
酶活实验
采用等温滴定量热法（ITC）分析 JNJ-53718678 与前融合构象稳定的 RSV F 蛋白（DS-Cav1）的结合。该化合物结合紧密，平衡解离常数（KD）为 7.4 nM。结合是焓驱动的，化学计量比为每个三聚体结合一个抑制剂。未检测到与后融合 RSV F 的结合。[1]
对逃逸突变体 RSV F 蛋白（L141W 和 D489Y）进行的 ITC 分析表明，JNJ-53718678 的结合亲和力急剧下降，无法准确测定 KD 值。[1]
细胞实验
JNJ-678 (JNJ-53718678) 针对 hMPV 的抗病毒活性在 96 孔板中使用细胞感染测定进行评估，其中 Vero/TMPRSS2 细胞被重组 hMPV65 感染。用不同浓度的 JNJ-678 (JNJ-53718678) 处理细胞，然后用重组 hMPV (1×104 PFU/孔) 感染。病毒暴露三天后，通过测量荧光来量化病毒复制并计算 EC50[1]。
使用基于表型的细胞感染实验（荧光读数法）测定对重组 RSV 及逃逸突变体的抗病毒活性。将 HeLa 细胞接种于 384 孔板中，用化合物稀释液处理，然后感染 RSV。感染三天后通过测量 eGFP 表达来量化病毒复制。通过测量细胞 ATP 含量平行测定细胞毒性（CC50）。[1]
在 A549 细胞中进行实时病毒增殖实验，感染野生型或突变体 RSV。用活细胞染料染色细胞，每 60 小时成像一次。通过随时间量化感染（GFP 阳性）细胞的百分比来评估 JNJ-53718678 的抑制作用。[1]
通过热激流式细胞术实验测试 JNJ-53718678 对前融合 RSV F 稳定性的影响。表达野生型 RSV F 的 HEK293T 细胞在化合物存在下于 55°C 热激 10 分钟，然后用构象特异性抗体检测剩余的前融合 F 蛋白。[1]
使用差示扫描荧光法（DSF）测量可溶性前融合 RSV F 胞外域在 JNJ-53718678 存在下的熔解温度（Tm）。将蛋白质与化合物和 SYPRO Orange 染料混合，Tm 定义为荧光信号一阶导数最低值时的温度。[1]
动物实验
大鼠[1]
在病毒感染后24、48和72小时，棉鼠分别接受单次或每日一次40 mg/kg JNJ-678 (JNJ-53718678) 灌胃给药。在每项实验中，病毒复制的减少情况均与仅给予载体的感染动物进行比较[1]。
在棉鼠疗效研究中，动物经鼻内感染呼吸道合胞病毒(RSV)。JNJ-53718678（配制于PEG400 + 1.1当量HCl中）以单次预防剂量（1-100 mg/kg）于感染前1小时口服给药，或以治疗剂量（40 mg/kg）于感染后24小时开始给药（单次或每日一次，持续3天）。感染后4天，采用噬斑试验和qRT-PCR检测肺组织和支气管肺泡灌洗液（BALF）中的病毒滴度。[1]
在新生羔羊研究中，1-3日龄羔羊经雾化吸入呼吸道合胞病毒（RSV）感染。JNJ-53718678或JNJ-49214698配制于20%羟丙基-β-环糊精（酸化，pH值约为2）中，分别于感染后第1天或第3天开始，每日口服一次，剂量分别为1、5或25 mg/kg，连续给药5天或3天。感染后第6天评估病毒载量和肺部病理。[1]
在小鼠研究中，BALB/c小鼠经鼻内感染RSV。感染前1小时，单次口服40 mg/kg的JNJ-53718678。第6天分析肺部病毒滴度、细胞因子水平和免疫细胞浸润情况。[1]
犬药代动力学研究：JNJ-53718678和JNJ-49214698配制成20% HP-β-CD溶液（酸化）。比格犬采用交叉设计，分别接受静脉注射（1 mg/kg）或口服（5 mg/kg）给药。在多个时间点采集血样进行血浆浓度分析。[1]
药代性质 (ADME/PK)
在犬类药代动力学研究中，JNJ-53718678 显示出良好的药代动力学特征，支持每日一次口服给药。[1]
JNJ-53718678 的肺/血浆暴露比为 3.0，表明其在肺部分布良好。相比之下，一种氮杂苯并咪唑类似物（化合物 F）的肺/血浆比为 0.4。[1]
JNJ-49214698 的口服药代动力学特征与 JNJ-53718678 相似。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在 HeLa 细胞中，达到 50% 细胞毒性的平均浓度 (CC50) 非常高，导致 JNJ-53718678 的选择性指数 (SI) >10^5。[1]
参考文献

[1]. Therapeutic efficacy of a respiratory syncytial virus fusion inhibitor. Nat Commun. 2017 Aug 1;8(1):167.
其他信息
Rilematovir 正在临床试验 NCT04056611（JNJ-53718678 对接受造血干细胞移植且感染呼吸道合胞病毒 (RSV) 的成人和青少年患者的影响）中进行研究。
Rilematovir 是一种口服的人类呼吸道合胞病毒 (RSV) 融合蛋白（F 蛋白）抑制剂，具有潜在的抗病毒活性。口服后，rilematovir 可特异性靶向并结合病毒表面的 F 蛋白，从而抑制 RSV F 蛋白介导的病毒与宿主细胞膜的融合，阻止病毒进入细胞。这可以阻断 RSV 复制，降低病毒载量，并减轻疾病的严重程度。呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白是一种病毒表面糖蛋白，在RSV与靶细胞融合并进入靶细胞的过程中起着关键作用。
JNJ-53718678是一种小分子RSV融合抑制剂，它能结合并稳定RSV F蛋白的融合前构象，阻止其折叠成病毒进入所必需的融合后状态。[1]
该化合物目前正在进行临床评估，用于治疗住院婴儿的RSV感染。[1]
结构分析表明，JNJ-53718678以不对称的方式结合在融合前RSV F蛋白的三重对称空腔中，并与Phe140和Phe488残基形成关键的芳香堆积相互作用。[1]
RSV抗病毒药物的治疗窗口可能比之前认为的更宽，因为在羔羊中，感染后3天进行的迟发性治疗仍然显示出显著疗效。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C21H20CLF3N4O3S
分子量
500.92
精确质量
500.089
元素分析
C, 50.35; H, 4.02; Cl, 7.08; F, 11.38; N, 11.18; O, 9.58; S, 6.40
CAS号
1383450-81-4
PubChem CID
118892432
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.5±0.1 g/cm3
沸点
672.5±55.0 °C at 760 mmHg
闪点
360.5±31.5 °C
蒸汽压
0.0±2.1 mmHg at 25°C
折射率
1.634
LogP
3.19
tPSA
83.9
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
33
分子复杂度/Complexity
825
定义原子立体中心数目
0
SMILES
ClC1C=CC2=C(C=1)C=C(CN1C(N(CC(F)(F)F)C3C=CN=CC1=3)=O)N2CCCS(C)(=O)=O
InChi Key
GTQTUABHRCWVLL-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C21H20ClF3N4O3S/c1-33(31,32)8-2-7-27-16(10-14-9-15(22)3-4-17(14)27)12-28-19-11-26-6-5-18(19)29(20(28)30)13-21(23,24)25/h3-6,9-11H,2,7-8,12-13H2,1H3
化学名
3-((5-chloro-1-(3-(methylsulfonyl)propyl)-1H-indol-2-yl)methyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one
别名
JNJ-678; JNJ-53718678; JNJ 678; JNJ53718678; JNJ678; JNJ 53718678
HS Tariff Code
2934.99.03.00
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : 16~65 mg/mL ( 31.94~129.76 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 21.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: 2.17 mg/mL (4.33 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 21.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 21.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

配方 4 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 2.17 mg/mL (4.33 mM)

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.9963 mL 9.9816 mL 19.9633 mL
5 mM 0.3993 mL 1.9963 mL 3.9927 mL
10 mM 0.1996 mL 0.9982 mL 1.9963 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • JNJ-678


    JNJ-53718678 binds to a threefold-symmetric cavity in prefusion RSV F.

    JNJ-678

    Administration of RSV fusion inhibitors reduces infection in animal models.2017 Aug 1;8(1):167.

  • JNJ-678


    NJ-53718678 inhibits RSV in different cellular infection models.aConcentration-inhibition response curves of JNJ-53718678 obtained from an infection of HeLa cells (green circlesandline) or HBECs (purple circlesandline) with RSV.2017 Aug 1;8(1):167.

  • JNJ-678


    Effect of RSV fusion inhibitors on RSV-induced lung pathology in neonatal lambs.

    JNJ-678

    Superposition of JNJ-53718678, BMS433771, and JNJ-49153390 binding modes.2017 Aug 1;8(1):167.

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