| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Histamine H4 receptor ( Ki = 4.5 nM )
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：JNJ 7777120 以高亲和力与 H4 受体结合，选择性比其他组胺受体高 1000 倍以上。 JNJ7777120 是一种选择性且有效的 H4 受体拮抗剂，对 50 多个其他靶标具有很少或没有亲和力。激酶测定：JNJ-7777120 是一种选择性 H4R 拮抗剂，Ki 为 4 ±1 nM，其选择性是其他组胺受体的 1000 倍以上。细胞测定：JNJ-7777120 可阻止纤连蛋白诱导的肺成纤维细胞迁移，因此表明 H4R 可能是开发肺纤维化治疗新药的一个有吸引力的靶标。
奥洛他定与JNJ7777120对肥大细胞数量的影响[3] 组织学检查显示，反复使用PiCl可导致严重的棘皮增生和耳垂淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞浸润（图2B， E）。肥大细胞的数量也显著增加（图2G， 1）。奥洛他定和JNJ7777120联合治疗可改善表皮过厚（图2C， F）。JNJ7777120减少肥大细胞数量（图2H， 1）。单独使用奥洛他定不降低而是增强了JNJ7777120的抑制作用（图2I）。 奥洛他定和JNJ7777120对BMMC TARC和MDC生成的影响[3] 为了分析H1R和H4R拮抗剂抗炎作用的机制，我们测试了奥洛他定和/或JNJ7777120是否抑制BMMC产生的TARC和MDC。NC/Nga小鼠制备的骨髓细胞在9天内诱导分化为FcεRI+/c-kit+肥大细胞（超过80%）（图4A）。抗原刺激BMMC增加了24小时收集的培养基中的组胺（图4B）、TARC和MDC（图4C）的水平。在10µM时，奥洛他定略微抑制组胺的释放（约16%的抑制），但在30µM时，JNJ7777120没有（数据未显示）。奥洛他定在10µM时对TARC和MDC的产生有轻微的抑制作用，JNJ7777120以剂量依赖性的方式显著抑制（30-100µM）（图4C）。H3R/H4R拮抗剂硫哌丁胺（100µM）也抑制了TARC的产生（图4D）。此外，JNJ7777120加奥洛他定抑制了TARC的合成（图4D）。JNJ7777120不太可能通过毒性作用减少这些细胞因子的产生，因为JNJ7777120不减少抗原诱导的IL-13释放（数据未显示）。 奥洛他定对组胺诱导的PAM212细胞Sema3A表达下调的影响[3] 最后，我们检测了奥洛他定和/或JNJ7777120是否影响Sema3A的mRNA水平，Sema3A是神经元伸长的调节因子。通过实时PCR检测H1R的表达，但在未刺激和组胺刺激的PAM212细胞中未检测到H4R（数据未显示）。10µM组胺可降低Sema3A mRNA水平（图5A）。该水平在3小时达到最低，并在接下来的9小时内缓慢恢复（图5B）。奥洛他定可以拮抗组胺诱导的Sema3A mRNA水平的降低（图5C），但JNJ7777120在30µM时不能拮抗（数据未显示）。 |
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| 体内研究 (In Vivo) |
JNJ 7777120 在大鼠中的口服生物利用度约为 30%，在狗中的口服生物利用度为 100%，在这两个物种中的半衰期均为 ∼3 小时。 JNJ 7777120 阻断组胺诱导的小鼠骨髓源性肥大细胞的趋化性和钙内流。 JNJ 7777120 可以阻断组胺诱导的小鼠气管肥大细胞从结缔组织向上皮细胞的迁移。 JNJ 7777120 在小鼠酵母聚糖诱导的腹膜炎模型中显着阻断中性粒细胞浸润。
JNJ7777120可阻断组胺诱导的小鼠气管肥大细胞从结缔组织向上皮的迁移。jnj7777120在酶酶酶诱导的小鼠腹膜炎模型中显著阻断中性粒细胞浸润。据报道，该模型是肥大细胞依赖性的，这表明复合效应可能由肥大细胞介导。这些结果表明组胺H4受体在炎症过程中起作用。选择性H4受体拮抗剂，如jnj7777120，可能在治疗人类炎症方面有潜在的作用 通过临床评分、病理和反复给药时皮肤病变的细胞因子水平评估，JNJ7777120减轻了单次给药后的抓挠行为，改善了皮炎。这些效果通过与奥洛他定联合治疗而增强，具有与强的松龙相似的治疗效果。JNJ7777120剂量依赖性地抑制抗原刺激BMMC胸腺和激活调节的趋化因子/CCL17和巨噬细胞来源的趋化因子/CCL22的产生。[3] 单次给药奥洛他定和JNJ7777120对抓痕行为的影响[3] 在第五次挑战后的第三天，给药并确定抓挠次数。如图1E所示，小鼠在2h内抓伤次数明显增加。给予奥洛他定或JNJ7777120可明显降低计数，联合治疗可显著降低计数。联合治疗的抗瘙痒效果与强的松龙一样有效。 反复给药奥洛他定和JNJ7777120 改善皮炎[3] 第五次PiCl治疗后每隔一天给药奥洛他定和/或JNJ7777120，评估皮炎评分直到第10周。皮炎评分逐渐增加，取决于PiCl的挑战次数。JNJ7777120，但奥洛他定不能阻止这种增加（图1F）。有趣的是，联合治疗从8周开始就有显著效果（图1F），与对照组相比，10周时皮炎的严重程度降低了约50%。与抗瘙痒作用一致，双重抑制H1R和H4R与强的松龙一样有效。 反复给药奥洛他定和JNJ7777120对组织细胞因子和血浆中IgE水平的影响[3] 接下来，我们在致敏后10周评估组织中IL-4、IL-5、TSLP、TARC和NGF的水平以及血浆中IgE的水平。奥洛他定降低了NGF水平，但没有降低IL-4、IL-5、TSLP、TARC或IgE水平（图3）。相比之下，JNJ7777120不仅显著降低NGF水平，还显著抑制IL-4、IL-5、TSLP和TARC的升高（图3）。虽然单独使用奥洛他定和JNJ7777120都不能降低血浆IgE水平，但两者联合使用时抑制IgE水平升高的作用与强的松龙相似（图3F）。奥洛他定、JNJ7777120和强的松龙对组织中MDC的产生没有明显的抑制作用（数据未显示）。 |
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| 酶活实验 |
[3]组胺结合[1]
表达组胺h4的SK-N-MC细胞用20 mM TrisHCl/0.5 mM EDTA匀浆。收集800g旋转的上清液，30000 g离心30分钟。颗粒在50 mM Tris/5 mM EDTA中重新均质。膜与5 nM [3 H]组胺（含或不含所测化合物）在25℃下孵育45分钟。然后用GF/C膜板过滤膜，用0.3% PEI预处理，并在Topcount上计数。用10µM冷组胺定义非特异性结合。Cheng和Prusoff指出，对于使用[3h]组胺的竞争结合研究，Ki值是根据实验确定的Kd值为5 nM和配体浓度为5 nM计算的。 循环AMP积累[1] SK-N-MC细胞亚系同时表达组胺H4和一个报告基因构建体。报告基因为β-半乳糖苷酶，受环AMP应答元件控制。细胞在实验前一晚被镀于96孔板中。首先，将激动剂直接加入细胞培养基中，10分钟后加入福斯克林（10µM终浓度）。细胞返回培养箱，在37℃下培养6小时。然后抽吸培养基，用200µL PBS洗涤细胞，然后第二次抽吸。用25µL 0.1倍的缓冲液（10 mM磷酸钠，pH 8, 0.2 mM MgSO4, 0.01 mM MnCl2）裂解细胞，室温孵育10分钟。然后用100µL含有0.5% Triton和40 mM β -巯基乙醇的1倍缓冲液孵育10分钟。用25µM 1 mg/ml底物溶液（氯酚红β-半乳糖苷）显色。在吸光度为570 nm的酶标仪上定量颜色。 |
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| 细胞实验 |
用抗dnp IgE和DNP-BSA刺激BMMC，并测量胸腺和激活调节趋化因子（TARC/CCL17）和巨噬细胞来源的趋化因子（MDC/CCL22）的水平[3]
骨髓来源的肥大细胞用抗dnp IgE（0.5µg/ml）孵育过夜。用奥洛他定和/或JNJ7777120处理细胞30 min，然后用DNP-BSA （1-25 ng/ml）刺激24 h。用EIA法测定培养基中组胺的含量，用ELISA试剂盒测定TARC和MDC水平。 |
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| 动物实验 |
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| 参考文献 | |||
| 其他信息 |
在发现人组胺H4受体后，我们对公司化合物库进行了高通量筛选，鉴定出化合物6为潜在先导化合物。构效关系（SAR）研究发现了新型化合物10e/JNJ7777120和10l，它们是首批被报道的高效选择性组胺H4受体拮抗剂。
由于化合物10e和10l对H4受体具有高亲和力，我们对其进行了详细的生物学评价。利用稳定转染人H4受体的SK-N-MC细胞，测定了化合物10e和10l对人H4受体的功能活性。8 在这些细胞中，添加组胺可导致福斯克林刺激的cAMP水平降低。化合物10e和10l使组胺剂量反应曲线右移，pA2值分别为8.14和8.11，证实了它们作为H4受体拮抗剂的功能。这些化合物对大鼠组胺H4受体也表现出高亲和力（JNJ7777120/10e Ki = 2.4 nM 和 10lKi = 3.3 nM），并且对H4受体的选择性比其他组胺受体高1000倍以上。当针对代表主要生物胺受体、神经肽受体、离子通道结合位点和转运蛋白类别的50多种受体靶点进行测试时，这些化合物的生物活性极低。结论：在筛选了我们公司化合物库中针对组胺H4受体的化合物并鉴定出先导化合物吲哚基哌嗪（6）后，我们启动了一项药物化学项目，旨在提高先导化合物6的生物活性并阐明该系列化合物的构效关系。从表1和表2的结果中可以得出几个总体趋势。我们的构效关系研究表明，为了将效力维持在100 nM以下，哌嗪氮上的取代基必须限制为甲基。相比之下，吲哚环上的多种取代基均具有良好的耐受性。一般来说，与未取代的类似物相比，亲脂性基团或紧凑的极性基团会提高对H4受体的亲和力。吲哚环上的二取代也能耐受，所得化合物的活性与5位取代的类似物相当。对选定的类似物10e和10l进行的详细生物学评价表明，这些配体对组胺H4受体具有选择性，并且它们作为受体拮抗剂发挥作用。因此，我们制备了首批高效且选择性的非咪唑类组胺H4受体拮抗剂。化合物 10e（JNJ7777120）的进一步药理学特征将在适当时候报告。[1] 背景：尽管组胺 H1 受体 (H1R) 拮抗剂常用于治疗特应性皮炎，但疗效并非总是显著。组胺 H4 受体 (H4R) 近期被认为在皮炎瘙痒中发挥重要作用。本研究旨在探讨 H1R 拮抗剂联合 H4R 拮抗剂是否能减轻 NC/Nga 小鼠的慢性皮炎。 方法：通过在小鼠背部和耳垂反复注射苦味酸氯化物诱导慢性皮炎。评估 H1R 拮抗剂奥洛他定和 H4R 拮抗剂 JNJ7777120 对小鼠搔抓行为和皮炎严重程度的治疗效果。此外，本研究还利用骨髓来源的肥大细胞 (BMMC) 和角质形成细胞，探讨了 H1R 和/或 H4R 拮抗剂发挥抗过敏作用的机制。 结果：JNJ7777120单次给药后可减轻搔抓行为，重复给药后，通过临床评分、病理学和皮肤病变细胞因子水平评估，可改善皮炎症状。与奥洛他定联合治疗可增强这些疗效，其疗效与泼尼松龙相似。JNJ7777120 呈剂量依赖性地抑制抗原刺激的 BMMC 中胸腺和活化调节趋化因子/CCL17 以及巨噬细胞衍生趋化因子/CCL22 的产生。此外，奥洛他定逆转了组胺诱导的角质形成细胞中信号素3A mRNA的减少。 结论：H1R和H4R拮抗剂联合治疗可能通过协同抑制瘙痒和皮肤炎症，对慢性皮炎具有显著的治疗效果。[3] |
| 分子式 |
C14H16CLN3O
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|---|---|---|
| 分子量 |
277.75
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| 精确质量 |
277.098
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| 元素分析 |
C, 60.54; H, 5.81; Cl, 12.76; N, 15.13; O, 5.76
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| CAS号 |
459168-41-3
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
4908365
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
477.0±45.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
242.3±28.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.2 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.656
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| LogP |
0.69
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| tPSA |
39.34
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
2
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| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
19
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| 分子复杂度/Complexity |
344
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])C([H])=C(C(N1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])=O)N2[H]
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| InChi Key |
HUQJRYMLJBBEDO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H16ClN3O/c1-17-4-6-18(7-5-17)14(19)13-9-10-8-11(15)2-3-12(10)16-13/h2-3,8-9,16H,4-7H2,1H3
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| 化学名 |
(5-chloro-1H-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 30% Propylene glycol , 5% Tween 80 , 65% D5W: 20 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.6004 mL | 18.0018 mL | 36.0036 mL | |
| 5 mM | 0.7201 mL | 3.6004 mL | 7.2007 mL | |
| 10 mM | 0.3600 mL | 1.8002 mL | 3.6004 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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Quifenadine hydrochloride
H3R Antagonist 8
Zolantidine
A-423579
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