| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
K-975 targets TEAD, a transcription factor that is a key component of the Hippo signaling pathway. TEAD forms a complex with the transcriptional coactivators YAP (yes-associated protein) or TAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif), and this complex drives the expression of genes involved in cell proliferation, survival, and migration. Overactivation of YAP/TAZ-TEAD signaling is associated with oncogenesis in various cancers. K-975 binds to the palmitate-binding pocket of TEAD, preventing its association with YAP/TAZ. By inhibiting this protein-protein interaction, K-975 blocks the transcriptional activity of the YAP/TAZ-TEAD complex and suppresses oncogenic gene expression.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在缺乏NF2的恶性胸膜间皮瘤（MPM）细胞系中，K-975（0.1–10,000 nM；144 h）可抑制细胞增殖[1]。在NCI-H226细胞中，K-975（10–10,000 nM；24 h）可抑制Halo-YAP与内源性TEAD1/4以及Halo-TAZ与TEAD1/4之间的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）[1]。K-975（0.1–10,000 nM；24 h）不降低NCI-H661/NRF2-Luc细胞中的报告基因活性，但可显著抑制NCI-H661/CTGF-Luc细胞中的报告基因活性，最大抑制率约为70%[1]。在NCI-H226细胞中，K-975（1–10,000 nM；24小时）可降低NPPB、CTGF和IGFBP3 mRNA的表达，并增强FBXO32 mRNA的表达[1]。
体外实验表明，K-975可抑制不表达NRF2的恶性胸膜间皮瘤（MPM）细胞系的增殖。该化合物可抑制NCI-H226细胞中Halo-TAZ与TEAD1/4以及Halo-YAP与内源性TEAD1/4之间的蛋白-蛋白相互作用。K-975可抑制NCI-H661/CTGF-Luc细胞中的报告基因活性，最大抑制率约为70%。该化合物破坏YAP/TAZ-TEAD相互作用的能力使其成为研究Hippo信号通路及其在癌症中作用的宝贵工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
K-975（10-300 mg/kg；每日两次口服，持续14天）可通过降低MPM异种移植小鼠模型中的YAP1/TAZ-TEAD信号通路来抑制肿瘤生长[1]。
体内实验表明，K-975对恶性胸膜间皮瘤具有显著的抗肿瘤作用。该化合物具有口服活性，并在YAP/TAZ驱动的癌症临床前模型中进行了评估。K-975抑制TEAD并破坏YAP/TAZ-TEAD相互作用的能力使其成为治疗Hippo信号通路失调癌症的潜在候选药物。 |
| 酶活实验 |
采用生化和细胞实验方法评估K-975对TEAD的抑制作用。在生化实验中，利用表面等离子共振（SPR）或荧光偏振技术检测K-975与TEAD的结合。在细胞实验中，利用免疫共沉淀或邻位连接实验检测YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用的抑制情况；利用荧光素酶报告基因实验检测TEAD的转录活性；利用MTT或CellTiter-Glo实验检测细胞增殖情况。这些实验可提供关于K-975效力和作用机制的定量信息。
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| 细胞实验 |
细胞增殖实验[1]
细胞类型： 不表达NF2的间皮瘤细胞和表达NF2的恶性间皮瘤细胞 测试浓度： 0.1、1、10、100、1000、10000 nM 孵育时间： 144 小时 实验结果： 对不表达NF2的细胞系的抑制作用强于表达NF2的细胞系。抑制表达NF2的细胞系MSTO-211H的增殖。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： NCI-H226 细胞 测试浓度： 10、100、1000、10000 nM 孵育时间： 24 小时 实验结果： TEAD1-YAP1 PPI 和 TEAD4-YAP1 PPI 受到抑制。抑制 TEAD1-TAZ PPI 和 TEAD4-TAZ PPI。 K-975 在培养的癌细胞上进行了测试，包括恶性胸膜间皮瘤细胞系（例如 NCI-H226、NCI-H661）和其他 YAP/TAZ 驱动的癌细胞系。细胞用不同浓度的 K-975 处理；通过免疫共沉淀或邻位连接分析评估YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用；通过报告基因检测或针对TEAD靶基因（例如CTGF、CYR61）的qPCR检测评估TEAD转录活性；通过MTT或CellTiter-Glo检测评估细胞增殖；通过Annexin V染色评估细胞凋亡。这些基于细胞的检测方法揭示了K-975的作用机制和抗增殖活性。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 雄性 SCID（严重联合免疫缺陷）小鼠（5 周龄），注射 NCI-H226 或 MSTO-211H 细胞 [1]
剂量： 10、30、100、300 mg/kg 给药途径： 每日两次口服，持续 14 天 实验结果： 在强效抗 MPM 皮下异种移植小鼠模型中，K-975 表现出肿瘤抑制作用。在 NCI-H226 异种移植模型中，CTGF、IGFBP3 和 NPPB 的表达降低，而 FBXO32 的表达增加。 K-975 已在恶性胸膜间皮瘤和其他 YAP/TAZ 驱动的癌症动物模型中进行了评估。在这些模型中，K-975 以不同剂量口服给药；肿瘤生长抑制情况通过测量肿瘤体积来评估；YAP/TAZ-TEAD信号通路活性通过测量肿瘤组织中TEAD靶基因的表达来评估。这些体内研究为K-975的疗效提供了证据。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
药代动力学研究表明，K-975 具有口服活性。临床前研究已对该化合物的吸收、分布、代谢和排泄进行了表征。口服给药后，K-975 可在血浆和组织中达到治疗浓度。该化合物的药代动力学特性支持每日一次口服给药。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有文献中关于K-975的毒理学数据有限。作为一种TEAD抑制剂，鉴于Hippo通路在组织稳态中的作用，K-975可能对正常细胞和癌细胞均有影响。需要开展全面的毒理学研究来评估K-975的安全性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
K-975 是一种强效、选择性强且口服有效的 TEAD 抑制剂，可显著抑制 YAP1/TAZ 与 TEAD 之间的蛋白-蛋白相互作用。该化合物与 TEAD 的棕榈酸酯结合口袋结合，阻止其与 YAP/TAZ 的结合。K-975 可抑制恶性胸膜间皮瘤细胞系的增殖，并在临床前模型中显示出显著的抗肿瘤作用。该化合物有望成为治疗 YAP/TAZ 驱动型癌症（包括恶性胸膜间皮瘤）的有效方法。K-975 尚未获批作为治疗药物，目前仅用于研究用途。
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| 分子式 |
C16H14CLNO2
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|---|---|
| 分子量 |
287.7409
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| 精确质量 |
287.071
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| CAS号 |
2563855-03-6
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| PubChem CID |
155353714
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.2
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| tPSA |
38.3
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
2
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
20
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| 分子复杂度/Complexity |
339
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])OC1C([H])=C(C([H])=C([H])C=1C([H])([H])[H])N([H])C(C([H])=C([H])[H])=O
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| InChi Key |
KPXAHQSIROUBPH-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H14ClNO2/c1-3-16(19)18-13-7-4-11(2)15(10-13)20-14-8-5-12(17)6-9-14/h3-10H,1H2,2H3,(H,18,19)
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| 化学名 |
N-[3-(4-chlorophenoxy)-4-methylphenyl]prop-2-enamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~220 mg/mL (~764.58 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 5.5 mg/mL (19.11 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 55.0 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5.5 mg/mL (19.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 55.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 5.5 mg/mL (19.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.4754 mL | 17.3768 mL | 34.7536 mL | |
| 5 mM | 0.6951 mL | 3.4754 mL | 6.9507 mL | |
| 10 mM | 0.3475 mL | 1.7377 mL | 3.4754 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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