| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Transglutaminase 2 (TG2) (no IC50/Ki/EC50 values reported) [2]
KCC009 targets tissue transglutaminase 2 (TG2), an enzyme involved in post-translational modification of proteins and cell survival signaling. It is a competitive TG2 inhibitor with an IC50 of 20 μM. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在 3.91 μM 的 KCC009 浓度下，H1299/WT-p53 细胞的抑制率为 15.33±1.46%，H1299/M175H-p53 细胞的抑制率为 14.31±1.90% [1]。免疫荧光染色显示，KCC009（1.0 mM，处理 24 小时）破坏了 U87MG 胶质母细胞瘤细胞外基质 (ECM) 中纤连蛋白线性链的组装，导致胞质中出现少量纤连蛋白团块，而 ECM 中则几乎没有纤连蛋白。TG2 在胞质中呈弥散性染色。[2] 体外实验表明，KCC009 可破坏细胞外基质中的纤连蛋白组装，并通过阻断 TG2 介导的生存信号通路，增强癌细胞对化疗的敏感性。它会破坏胶质母细胞瘤细胞表面的粘附斑块复合物，从而降低细胞迁移能力。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在原位DBT-FG胶质母细胞瘤小鼠模型中，KCC009（35 mg/kg/天，腹腔注射，连续5天）破坏了细胞外基质（ECM）中的纤连蛋白组装，与载体处理的肿瘤相比，纤连蛋白链减少。每日腹腔注射KCC009（50 mg/kg）可显著抑制末次给药后15分钟的肿瘤相关TG2活性（1.2 ± 0.3 vs 2.1 ± 0.2 nmol/h/mg蛋白，BCNU单药组，P<0.02），并在24小时内完全恢复（2.1 ± 0.2 vs 2.2 ± 0.3）。 [2] 在原位DBT-FG胶质母细胞瘤小鼠中，KCC009（50 mg/kg，每日腹腔注射）联合BCNU（第10天5 mg/kg，之后每5天2.5 mg/kg）显著降低了第18天和第21天的相对生物发光强度，与载体组、单独使用KCC009组或单独使用BCNU组相比（ANOVA P≤0.004）。联合用药增加了TUNEL染色检测的细胞凋亡率：联合用药组为3.2%，而载体组为1.0%，单独使用KCC009组为1.5%，单独使用BCNU组为1.4%（与对照组相比P<0.002，与单独使用KCC009组相比P<0.01，与单独使用BCNU组相比P<0.02）。 KCC009联合BCNU显著延长了中位生存期，从29天（对照组）延长至37天（P<0.0004，log rank检验）。单药治疗或单独使用BCNU均显示出延长生存期的趋势，但未达到统计学意义。[2]体内研究表明，KCC009可增强原位胶质母细胞瘤对化疗的敏感性。它对表达野生型或突变型p53的人肺癌细胞具有强效的放射增敏作用，且作用机制不同。它诱导p53通路依赖性增敏。
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| 酶活实验 |
采用腐胺掺入法测定TG2活性。检测对象包括冷冻的人体组织样本（非肿瘤性脑组织、间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤）或小鼠肿瘤样本。活性以pmol/min/mg蛋白或nmol/h/mg蛋白表示。在颅内DBT肿瘤小鼠中，于末次注射KCC009（50 mg/kg，腹腔注射，每日一次）或载体后15分钟或24小时测定TG2活性。[2]
使用纯化的TG2酶和底物（例如单丹酰尸胺或生物素化肽）进行无细胞TG2抑制试验。将KCC009与酶和底物孵育，并测量荧光或生物素化探针掺入底物的量以确定IC50值。 |
| 细胞实验 |
U87MG胶质母细胞瘤细胞用载体或1.0 mM KCC009处理24小时。进行免疫荧光染色，检测纤连蛋白（红色）、TG2（绿色）和细胞核（蓝色）。合并图像显示共定位（黄橙色）。KCC009处理抑制了纤连蛋白链在细胞表面的组装。[2]
使用靶向人TG2的慢病毒RNAi（Sigma）实现了TG2的下调。U87MG细胞用慢病毒颗粒感染24小时，用嘌呤霉素筛选，并通过Western blot检测克隆中TG2的表达。TG2表达降低的克隆的免疫荧光染色显示，其细胞外基质（ECM）中纤连蛋白的组装减少，与KCC009处理的细胞相似。 [2] 体外细胞实验采用胶质母细胞瘤或肺癌细胞等癌细胞系进行。细胞单独用KCC009处理，或与化疗或放疗联合处理。通过检测细胞活力、迁移和凋亡情况来评估其化疗增敏和放疗增敏作用。 |
| 动物实验 |
原位DBT-FG胶质母细胞瘤模型：将10,000个DBT-FG细胞（转染荧光素酶/GFP）立体定向注射到Balb/C小鼠（雌性，8周龄，约20 g）右侧额叶。为评估体内疗效，将小鼠分为四组（每组n=10，用于生存分析；每组n=5，用于成像分析）：载体对照组、KCC009组、BCNU组和KCC009+BCNU联合组。KCC009（50 mg/kg）于肿瘤植入后第7天开始，每日腹腔注射。BCNU于第10天腹腔注射，剂量为5 mg/kg，之后每5天腹腔注射2.5 mg/kg。为了测定TG2活性，小鼠每日腹腔注射KCC009 50 mg/kg或载体，并在末次给药后15分钟或24小时处死。为了研究纤连蛋白组装，小鼠每日腹腔注射KCC009 35 mg/kg，连续5天。在第7、10、14、18和21天，腹腔注射D-荧光素（150 µg/g）后，使用CCD相机系统进行生物发光成像。[2]
体内疗效在原位胶质母细胞瘤模型或肺癌异种移植模型中进行评估。KCC009单独给药或与化疗或放疗联合给药。监测肿瘤生长，并收集组织进行组织病理学检查以及TG2抑制和细胞凋亡标志物的分析。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
KCC009 (C21H22BrN3O5) 的分子量为 476.32 g/mol。其化学名称为苄基 N-[(2S)-1-[(3-溴-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基)甲基氨基]-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸酯。它是一种不可逆的 TG2 活性位点抑制剂。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在所有接受KCC009治疗的队列中，均未观察到与药物相关的死亡或严重不良反应。小鼠对高达50 mg/kg/天的剂量耐受良好，小鼠和大鼠对高达100 mg/kg的重复每日剂量也耐受良好（数据未显示）。[2]
KCC009的毒性与其对TG2的抑制作用有关。作为一种化疗和放疗增敏剂，其毒性特征可能受与其他治疗方案联合使用的影响。临床前研究本应评估其安全性，包括对伤口愈合和组织重塑的潜在影响。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
KCC009 是一种选择性小分子不可逆转谷氨酰胺酶 2 (TG2) 抑制剂。它通过抑制 TG2 活性来破坏细胞外基质 (ECM) 中纤连蛋白的组装，从而干扰促进细胞存活和化疗耐药性的细胞-基质相互作用。在胶质母细胞瘤中，TG2 活性高于非肿瘤性脑组织。KCC009 可穿过中枢神经系统 (CNS) 的血-肿瘤屏障，并增强肿瘤对 BCNU 化疗的敏感性。其机制涉及阻断纤连蛋白的允许性重塑，而这种重塑与细胞凋亡抵抗相关。[2] KCC009 是一种强效且选择性的转谷氨酰胺酶 2 抑制剂。它对表达野生型或突变型 p53 的人肺癌细胞具有显著的放射增敏作用，但其作用机制不同。它能破坏细胞外基质中的纤连蛋白组装，并使原位胶质母细胞瘤对化疗更加敏感。它也被称为KCC-009和KCC 009。
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| 精确质量 |
475.074
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|---|---|
| CAS号 |
744198-19-4
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| 相关CAS号 |
120244-89-5 (R-isomer);744198-19-4 (KCC009);
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| PubChem CID |
644312
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
3.323
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| tPSA |
116.23
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
603
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
OC=1C=CC(=CC1)C[C@@H](C(NCC2CC(Br)=NO2)=O)NC(OCC3=CC=CC=C3)=O
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| InChi Key |
MRULUIQNANUWTK-ZVAWYAOSSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H22BrN3O5/c22-19-11-17(30-25-19)12-23-20(27)18(10-14-6-8-16(26)9-7-14)24-21(28)29-13-15-4-2-1-3-5-15/h1-9,17-18,26H,10-13H2,(H,23,27)(H,24,28)/t17?,18-/m0/s1
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| 化学名 |
benzyl ((2S)-1-(((3-bromo-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)methyl)amino)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate
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| 别名 |
KCC009 KCC-009 KCC 009.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~524.86 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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