| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
KDM5 histone demethylase
The primary target of KDM5-C70 is the KDM5 family of histone demethylases (also known as JARID1), which play crucial roles in regulating gene expression through the demethylation of lysine residues on histone proteins. KDM5 enzymes (KDM5A, KDM5B, KDM5C, KDM5D) are Jumonji C (JmjC) domain-containing demethylases that specifically remove methyl groups from histone H3 lysine 4 (H3K4), a mark associated with active transcription. KDM5-C70 is a pan-KDM5 inhibitor with IC₅₀ values of 0.3, 0.3, and 0.58 μM for KDM5A, KDM5B, and KDM5C, respectively. Overexpression of KDM5 is implicated in tumor progression, drug resistance, and stem cell maintenance. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
经过7天浓度递增的KDM5-C70（10⁻⁹-10⁻⁵ M；7天；MM.1S骨髓瘤细胞）治疗，结果显示其具有抗增殖作用（正如预期，KDM5-C70使细胞活力/增殖率降低约20-50%）[1]。KDM5-C70（50 μM；7天；MM.1S骨髓瘤细胞）治疗降低了视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化水平，但并未影响磷酸化Rb（pRb）的总水平，提示细胞周期进程受阻[1]。在 50 μM 抑制剂剂量下，染色质免疫沉淀和新一代测序显示 KDM5-C70 转录起始位点周围的 H3K4me3 水平升高，而 GSK467A 处理并未引起显著改变 [1]。体外实验表明，KDM5-C70 可提高骨髓瘤细胞中的 H3K4me3 水平。用 KDM5-C70 处理 MCF7 和 MDA-MB-231 乳腺癌细胞可显著提高 H3K4me3 的整体水平，而对 H3K4me2/me1 或其他组蛋白赖氨酸去甲基化酶调控的修饰影响甚微。该化合物对骨髓瘤细胞具有抗增殖作用，导致全基因组范围内的 H3K4me3 水平升高。作为一种前药，KDM5-C70 的细胞渗透性优于 KDM5-C49。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，KDM5-C70被用于研究KDM5酶在癌症中的作用，因为KDM5的过表达与肿瘤进展、耐药性和干细胞维持密切相关。该化合物通过靶向KDM5酶来调节组蛋白甲基化水平，使其成为研究基因表达和染色质动态的有效工具。然而，所提供的资料中并未详细列出动物模型中具体的体内疗效数据。
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| 酶活实验 |
KDM5（又名JARID1）家族成员是2-酮戊二酸和Fe²⁺依赖性加氧酶，它们作为组蛋白H3K4去甲基化酶发挥作用，从而调控细胞增殖、干细胞自我更新和分化。本文报道了人KDM5B酶催化核心与三种不同化学类型的抑制剂复合物的晶体结构。这些抑制剂利用了KDM5活性位点的多个方面，其选择性谱反映了它们相对于KDM4和KDM6家族的混合特性。先前发现的KDM6抑制剂GSK-J1对KDM5B的抑制活性比对KDM6蛋白的抑制活性低约7倍，而KDM5-C49对KDM5B和KDM6B的选择性则高出25-100倍。细胞渗透性衍生物KDM5-C70在骨髓瘤细胞中具有抗增殖作用，导致全基因组H3K4me3水平升高。选择性抑制剂 GSK467 利用了独特的结合模式，但在骨髓瘤模型中缺乏细胞活性。综上所述，这些结构先导化合物为进一步合理设计选择性抑制剂提供了多个起点[1]。
对于 KDM5 去甲基化酶抑制剂，标准的无细胞检测方法是使用生物素标记的组蛋白 H3 肽 (H3K4me3) 作为底物，测定重组 KDM5 酶的去甲基化酶活性。将化合物与酶和底物孵育，并通过 AlphaScreen、ELISA 或质谱法检测去甲基化反应，以确定 IC₅₀ 值。 |
| 细胞实验 |
细胞活力测定[1]
细胞类型： MM.1S 骨髓瘤细胞 测试浓度： 10-9-10-5 M 孵育时间： 7 天 实验结果： 浓度递增处理 7 天后，显示出抗增殖作用。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： MM.1S 骨髓瘤细胞 测试浓度： 50 μM 孵育时间： 7 天 实验结果： 视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 的磷酸化水平降低。 对于 KDM5 抑制剂，标准细胞实验包括用测试化合物处理癌细胞系 7 天，浓度递增（10⁻⁹ 至 10⁻⁵ M）。通过蛋白质印迹或免疫荧光法检测 H3K4me3 水平。评估细胞活力（MTT 或 CellTiter-Glo）和增殖情况以确定抗增殖作用。通过检测 H3K4me2/me1 和其他修饰来评估其对 H3K4me3 相对于其他组蛋白修饰的选择性。 |
| 动物实验 |
为了在体内评估KDM5抑制剂，标准动物模型包括使用对KDM5抑制敏感的癌细胞系（例如，多发性骨髓瘤、乳腺癌）构建的肿瘤异种移植模型。该化合物通常通过口服或腹腔注射给药，持续2-4周。评估指标包括肿瘤生长、H3K4me3水平、细胞凋亡标志物和生存率。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
现有资料中关于KDM5-C70的详细药代动力学数据并不丰富。该化合物的分子量为336.43，分子式为C₁₇H₂₈N₄O₃。作为KDM5-C49的前药，它具有增强的细胞渗透性。该化合物的纯度为98.82%。需要进行全面的药代动力学研究才能进行治疗开发。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中未提供KDM5-C70的详细毒理学数据。作为一种靶向表观遗传调控因子的研究化合物，其治疗开发需要进行标准的临床前毒理学研究。该化合物对正常细胞组蛋白甲基化的影响也需要进行评估。该化合物仅供研究使用，不得用于治疗用途。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
细胞调控基因和蛋白质表达的机制复杂多样。mRNA 3'非翻译区（UTR）的加工调控已被证实对发育和疾病起着至关重要的作用。然而，细胞如何选择不同的mRNA形式仍不清楚。我们发现酿酒酵母赖氨酸去甲基化酶Jhd2（也称为KDM5）能够募集3'UTR加工机制，并以去甲基化酶依赖的方式促进某些基因3'UTR长度的改变。Jhd2与染色质和RNA的相互作用表明，Jhd2通过转录偶联机制影响多聚腺苷酸化位点的选择。此外，其哺乳动物同源物KDM5B（也称为JARID1B或PLU1），而非KDM5A（也称为JARID1A或RBP2），能够促进乳腺癌细胞中CCND1转录本的缩短。与这些结果一致，KDM5B的表达与人乳腺肿瘤组织中CCND1的缩短相关。相反，KDM5A 和 KDM5B 均参与 DICER1 的延伸。我们的研究结果提示了该去甲基化酶家族的新功能，以及 3'UTR 加工的一种新的可靶向机制。[2]
KDM5-C70 是 KDM5-C49 (GS-080) 的细胞渗透性衍生物和乙酯前药，KDM5-C49 是一种高效、选择性且细胞渗透性强的泛 KDM5 组蛋白去甲基化酶抑制剂。KDM5-C70 对 KDM5A、KDM5B 和 KDM5C 的 IC₅₀ 值分别为 0.3、0.3 和 0.58 μM。该化合物可提高骨髓瘤细胞中 H3K4me3 的水平，并具有抗增殖作用。目前尚未发现任何监管部门批准的药物。 |
| 分子式 |
C17H28N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
336.436
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| 精确质量 |
336.216
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| 元素分析 |
C, 60.69; H, 8.39; N, 16.65; O, 14.27
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| CAS号 |
1596348-32-1
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| PubChem CID |
90094283
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow liquids
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| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
466.6±45.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
236.0±28.7 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.2 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.525
|
| LogP |
0.75
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| tPSA |
74.8Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
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| 重原子数目 |
24
|
| 分子复杂度/Complexity |
390
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(C([H])([H])N([H])C([H])([H])C1C([H])=C(C(=O)OC([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])=C([H])N=1)N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]
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| InChi Key |
WCILOMUUNVPIKQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H28N4O3/c1-5-21(10-9-20(3)4)16(22)13-18-12-15-11-14(7-8-19-15)17(23)24-6-2/h7-8,11,18H,5-6,9-10,12-13H2,1-4H3
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| 化学名 |
ethyl 2-(((2-((2-(dimethylamino)ethyl)(ethyl)amino)-2-oxoethyl)amino)methyl)isonicotinate
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| 别名 |
KDM5 C70 KDM5C70 KDM5-C70
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~297.24 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9723 mL | 14.8615 mL | 29.7230 mL | |
| 5 mM | 0.5945 mL | 2.9723 mL | 5.9446 mL | |
| 10 mM | 0.2972 mL | 1.4861 mL | 2.9723 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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