| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Plasmodium; PI4K
Plasmodium falciparum phosphatidylinositol 4-kinase (PfPI(4)K) [1] - Plasmodium vivax phosphatidylinositol 4-kinase (PvPI(4)K) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：KDU691 是一种疟原虫 PI4 激酶 (PI4K) 抑制剂。根据其针对肝脏阶段的体外活性，已在体内测试了它作为食蟹猴疟原虫子孢子感染的恒河猴的致病预防和根治剂。动物感染食蟹猴子孢子，并口服 KDU691。预防性给药时，KDU691 具有充分的保护作用。相比之下，当测试根治性时，每天五次剂量的 20 mg/kg KDU691 并不能防止复发，因为所有动物都因肝脏中催眠子的重新激活而经历了继发感染。这些发现表明疟原虫 PI4K 是预防疟疾的潜在药物靶点，但不是根治性治疗。需要更长的体外培养系统来评估 KDU691 对已建立的催眠体的活性并预测体内的根治性治愈。激酶测定：根据Zeeman等人之前描述的方法，用食蟹猴子孢子体外感染原代恒河猴肝细胞。感染后第 6 天 (pi)，固定测定混合物并用抗 P 染色。食蟹猴 Hsp70 兔抗血清和异硫氰酸荧光素 (FITC) 标记的二抗（山羊抗兔）。使用 Operetta 高内涵成像系统对平板进行分析，根据寄生虫大小对休眠子进行差异计数并形成红细胞外形式 (EEF)。细胞测定：从食蟹猴感染的蚊子中收获子孢子，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，并在PBS中稀释至100,000个子孢子(spz)/ml。制备一毫升等分的子孢子并通过静脉内（iv）注射注射到猴子体内。
KDU691 是一种选择性疟原虫PI(4)K抑制剂，对双氢青蒿素（DHA）预处理的恶性疟原虫环状体阶段寄生虫具有强效活性。对于DHA预处理的3D7（氯喹敏感株）和Dd2（氯喹耐药株）恶性疟原虫环状体，KDU691 的EC₅₀值分别为0.12 μM和0.15 μM；而对未处理的环状体，两株的EC₅₀值均>10 μM，表明其对DHA激活的寄生虫具有选择性 [1] - 在浓度高达10 μM时，该化合物对未处理或DHA预处理的恶性疟原虫滋养体阶段寄生虫无显著抑制活性 [1] - KDU691 在体外抑制间日疟原虫肝阶段休眠体（导致复发的休眠形式）。1 μM KDU691 处理间日疟原虫休眠体7天，通过荧光素酶报告基因实验评估，休眠体活力降低70%；但在浓度高达10 μM时，对间日疟原虫血阶段裂殖体无活性 [2] - 在浓度高达20 μM时，该化合物不抑制人类肝癌HepG2细胞的生长，表明其对宿主细胞的体外细胞毒性较低 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
接受 KDU691 作为预防性治疗的动物（组 691-预防）在 5 天的给药过程中没有显示出显着的体重变化。接受 KDU691 治疗的动物在给药第四天开始出现短暂的黄色肤色。注射后 31.8 天（范围：31-32 天），KDU691 根治组（691-RC 组）恢复血液阶段阳性。根据对 691-RC 组猴子的临床化学分析，胆红素水平在为期 5 天的 KDU691 根治治疗期间有所增加 [2]。
在伯氏疟原虫ANKA小鼠疟疾模型（用作间日疟原虫肝阶段感染的替代模型）中，KDU691 具有预防活性。子孢子攻击前，每日口服100 mg/kg KDU691，连续3天，通过定量PCR（qPCR）检测肝脏寄生虫载量，结果显示肝阶段寄生虫发育被100%抑制。然而，子孢子攻击后给药时，其无法清除已建立的肝阶段休眠体，与载体对照组相比，复发率无显著降低 [2] |
| 酶活实验 |
根据 Zeeman 等人之前描述的方法，用食蟹猴子孢子对原代恒河猴肝细胞进行体外感染。感染后第 6 天 (pi)，固定测定混合物并用抗 P 染色。食蟹猴 Hsp70 兔抗血清和异硫氰酸荧光素 (FITC) 标记的二抗（山羊抗兔）。使用 Operetta 高内涵成像系统对平板进行分析，根据寄生虫大小对休眠子进行差异计数并形成红细胞外形式 (EEF)。
疟原虫PI(4)K激酶活性实验：制备包含重组PfPI(4)K或PvPI(4)K、磷脂酰肌醇（PI）底物和ATP的反应混合物。向反应混合物中加入不同浓度的KDU691，在37°C孵育指定时间。使用特异性检测系统检测磷脂酰肌醇4-磷酸（PI(4)P）的生成，以量化激酶活性。计算KDU691 对PI(4)K活性的抑制率，并确定相对于人类PI(4)K亚型的选择性 [1][2] |
| 细胞实验 |
从食蟹猴感染的蚊子中收获子孢子，用磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 洗涤，并在 PBS 中稀释至 100,000 个子孢子 (spz)/ml。制备一毫升等分的子孢子并通过静脉内（iv）注射注射到猴子体内。
恶性疟原虫环状体实验：将3D7和Dd2恶性疟原虫菌株在2%血细胞比容的人类红细胞（RBCs）中培养。通过山梨醇处理使寄生虫同步至环状体阶段。用10 nM DHA预处理环状体6小时，然后加入系列稀释的KDU691（0.01–10 μM）。孵育48小时后，用SYBR Green I染色，测量荧光强度以评估寄生虫活力。计算DHA预处理和未处理寄生虫的EC₅₀值 [1] - 间日疟原虫休眠体活力实验：用间日疟原虫子孢子感染HepG2细胞，培养14天以形成休眠体。用KDU691（0.1–10 μM）处理休眠体7天。通过荧光素酶报告基因实验（基于寄生虫特异性荧光素酶表达）测量休眠体活力，并计算相对于未处理对照组的活力降低百分比 [2] - 宿主细胞毒性实验：将HepG2细胞接种到96孔板中，用KDU691（0.1–20 μM）处理7天。使用细胞增殖实验（如MTT或CCK-8）评估细胞活力，计算50%细胞毒性浓度（CC₅₀）以评估宿主细胞毒性 [2] |
| 动物实验 |
雌性CD-1小鼠（25至30克）用于体内药代动力学研究，笼内饲养随机。实验开始前，小鼠需适应环境。实验期间，小鼠可随时获得充足的水和食物。为达到25 mg/kg和2.5 mg/kg的剂量，KDU691的配制浓度分别为2.5 mg/mL和0.25 mg/mL。在用于口服给药的混悬液中，甲基纤维素和吐温80的浓度均为0.5%。口服给药后0.08至24小时内采集小鼠的血液和肝脏样本。每个时间点，均采集三只小鼠的样本。将血液中的血浆提取出来，并在4°C下以13,000 rpm离心7分钟后，储存于-20°C，待分析。
伯氏疟原虫ANKA小鼠预防试验：使用雌性C57BL/6小鼠（每组n=5）。在静脉注射1×10⁶个伯氏疟原虫ANKA子孢子前3天，每天一次通过灌胃给予KDU691（100 mg/kg）或载体（10% DMSO + 90%玉米油）。在攻毒后第4天，处死小鼠，解剖肝脏，并提取基因组DNA。采用 qPCR 定量分析伯氏疟原虫 18S rRNA 相对于小鼠 GAPDH 的拷贝数，以确定肝脏寄生虫载量 [2] - 伯氏疟原虫 ANKA 型休眠子复发试验：通过静脉注射感染雌性 C57BL/6 小鼠伯氏疟原虫 ANKA 型孢子。在感染后第 7 天（肝期发育后），每天一次通过灌胃给予 KDU691（100 mg/kg）或载体，连续 5 天。使用吉姆萨染色血涂片监测小鼠血液期寄生虫血症，持续 30 天。记录复发率（发生血液期感染的小鼠百分比），以评估 KDU691 清除休眠子的能力 [2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外实验表明，KDU691 对人 HepG2 细胞的细胞毒性较低，CC₅₀ >20 μM，因此对间日疟原虫休眠子的治疗指数 (CC₅₀/EC₅₀) >200 [2]
- 体内实验表明，小鼠口服 100 mg/kg KDU691，持续 5 天，未观察到明显的体重减轻或明显的毒性反应（例如行为改变、器官病理学改变）[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
KDU691 是一种小分子抑制剂，旨在靶向疟原虫 PI(4)K，PI(4)K 是参与磷脂酰肌醇代谢和寄生虫膜生物合成的关键酶 [1][2]。KDU691 对经 DHA 预处理的恶性疟原虫环状体具有选择性，这表明其可能与青蒿素衍生物联合用于预防青蒿素耐药性，因为环状体是耐药性的主要来源 [1]。间日疟原虫休眠子对大多数抗疟药物具有耐药性，导致疟疾复发。KDU691 是少数几种在体外被证实能抑制休眠子活性的化合物之一，凸显了其作为间日疟预防药物的潜力。然而，其在体内无法清除已形成的休眠子，表明其在根治疟疾方面存在局限性 [2]。
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| 分子式 |
C₂₂H₁₈CLN₅O₂
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|---|---|---|
| 分子量 |
419.86
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| 精确质量 |
419.114
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| 元素分析 |
C, 62.93; H, 4.32; Cl, 8.44; N, 16.68; O, 7.62
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| CAS号 |
1513879-19-0
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
90157166
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.676
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| LogP |
1.47
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| tPSA |
79.6
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
619
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
N12C=C(C(=O)N(C3C=CC(Cl)=CC=3)C)N=CC1=NC=C2C1C=CC(C(NC)=O)=CC=1
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| InChi Key |
TYMFFISSODJRDV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H18ClN5O2/c1-24-21(29)15-5-3-14(4-6-15)19-11-26-20-12-25-18(13-28(19)20)22(30)27(2)17-9-7-16(23)8-10-17/h3-13H,1-2H3,(H,24,29)
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| 化学名 |
N-(4-chlorophenyl)-N-methyl-3-[4-(methylcarbamoyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.03.00
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 84~150 mg/mL (200.1~357.3 mM)
Ethanol: ~10 mg/mL (~23.8 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3817 mL | 11.9087 mL | 23.8175 mL | |
| 5 mM | 0.4763 mL | 2.3817 mL | 4.7635 mL | |
| 10 mM | 0.2382 mL | 1.1909 mL | 2.3817 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
In vitroassays with KDU691 and LMV599.In vitroactivity againstP. cynomolgiliver stages was determined for both compounds.Antimicrob Agents Chemother.2016 Apr 22;60(5):2858-63. |
|---|
Bilirubin accumulation in group 691-RC animals.Antimicrob Agents Chemother.2016 Apr 22;60(5):2858-63. |
PI4K-IN-2
PI4Kβ-IN-1
PI4K-IN-3
MG Degrader 2
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