| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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描述：KY-226 是一种新型的、选择性的、口服生物活性的蛋白酪氨酸磷酸酶 1B (PTP1B) 变构抑制剂，IC50 为 0.25 μM，且不具有 PPARγ 激动剂活性。KY-226 通过分别增强胰岛素和瘦素信号传导发挥抗糖尿病和抗肥胖作用。KY-226 还能保护神经元免受脑缺血损伤。KY-226 可恢复短暂性大脑中动脉闭塞 (tMCAO) 损伤中的 Akt（蛋白激酶 B）磷酸化和细胞外信号调节激酶 (ERK) 的降低。 KY-226 通过修复紧密连接蛋白来保护血脑屏障的完整性，这种作用部分是通过激活 Akt/FoxO1 通路介导的。
| 靶点 |
KY-226 inhibits human protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) with IC50 = 0.28 μM. [1]
KY-226 also inhibits PTP1B with IC50 = 0.25 μM (in a different assay). [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在人曼哈顿来源细胞（HepG2）中，KY-226（0.3-10 μM）可增强磷酸化胰岛素受体（pIR）的胰岛素合成[1]。LPS引起的ZO-1 mRNA和蛋白水平降低可被KY-226（1 μM；24小时；bEnd.3细胞）逆转。KY-226可使bEnd.3细胞中的pAkt（T308）及其下游靶标Forkhead蛋白框架O1（FoxO1）（S256）再次磷酸化[2]。
KY-226（浓度高达10 μM）对啮齿动物前脂肪细胞（3T3-L1）的脂肪细胞分化无影响，而吡格列酮则显著促进分化。KY-226不增加GPDH活性和细胞甘油三酯水平。 [1]在人肝癌细胞系HepG2中，KY-226（0.3-10 μM）可增加胰岛素诱导的磷酸化胰岛素受体（pIR）水平。在过表达PTP1B的HepG2细胞中，KY-226（0.1-10 μM）可增强胰岛素诱导的pIR水平。[1]在小鼠脑微血管内皮细胞bEnd.3中，脂多糖（LPS，1 μg/mL）处理可降低ZO-1 mRNA和蛋白水平；KY-226（1 μM）可逆转这种降低。LPS刺激后，KY-226可恢复bEnd.3细胞中Akt（Thr308）及其下游靶点FoxO1（Ser256）的磷酸化水平。 KY-226 还提高了荧光素酶报告基因检测中 ZO-1 启动子的活性。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
KY-226（10-30 mg/kg/天；表皮给药；每日一次；持续4周；用于美容db/db小鼠）治疗显著降低了抗生素和脂质水平以及糖化血红蛋白A1c值，从而增加了体重[1]。KY-226可减轻骨髓耐受试验中骨增生的增加。KY-226可增强心肌和股骨切除术中pIR和磷酸化Akt的表达[1]。在db/db小鼠（2型糖尿病模型）中，口服KY-226（10和30 mg/kg/天，持续4周）显著降低了血浆葡萄糖和甘油三酯水平以及糖化血红蛋白A1c (HbA1c)值，且未增加体重。KY-226可减轻口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中血浆葡萄糖的升高。 KY-226 可增加肝脏和股肌中的 pIR 和磷酸化 Akt 水平。它不影响非空腹血浆胰岛素水平。[1] 在高脂饮食 (HFD) 诱导的肥胖小鼠中，口服 KY-226（30 和 60 mg/kg/天，持续 4 周）可降低体重增加、总食物摄入量和内脏脂肪体积增加。KY-226 可增加下丘脑中的磷酸化 STAT3 (pSTAT3) 水平。仅在 30 mg/kg 剂量下，KY-226 可轻微升高非空腹血浆葡萄糖水平，在两个剂量下均显著降低甘油三酯水平，并轻微降低瘦素水平。KY-226 对空腹血糖或胰岛素水平无显著影响，也不影响口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 中的血糖升高。 [1] 在短暂性大脑中动脉闭塞 (tMCAO) 小鼠模型（闭塞 2 小时，再灌注）中，腹腔注射 KY-226（10 mg/kg，再灌注后 30 分钟）可改善血脑屏障 (BBB) 破坏（以伊文思蓝渗漏为指标），并降低神经功能缺损评分。Western blot 和免疫荧光结果显示，KY-226（10 mg/kg）可在再灌注 24 小时后恢复缺血脑组织中紧密连接蛋白 ZO-1 和 occludin 的丢失。KY-226 可提高同侧脑组织中 ZO-1 mRNA 的水平。预先给予 wortmannin（PI3K 抑制剂，脑室内注射）或 U0126（ERK 抑制剂，静脉注射）可阻断 KY-226 对 ZO-1 和 occludin 的保护作用。[2]
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| 酶活实验 |
在含有 100 mM HEPES 缓冲液（pH 7.2）的体系中评估 PTP1B 抑制情况，该缓冲液中含有人 PTP1B 酶（终浓度为 23.3 ng/mL）、1 mM 二硫苏糖醇、1 mM EDTA 和 3 mM 对硝基苯酚磷酸酯 (pNPP)。加入 pNPP 启动反应，在 37°C 下孵育 30 分钟，然后用 1N NaOH 终止反应。在 405 nm 处测定对硝基苯酚的吸光度。以无抑制剂时的酶活性为 100%，并计算 IC50 值。KY-226 的 IC50 值为 0.28 μM。[1]
使用转染了 PPARγ 表达载体和报告质粒的 COS-1 细胞评估 PPARγ 激动剂活性；用化合物处理细胞 24 小时，并测定荧光素酶活性。 KY-226 未表现出 PPARγ 激动剂活性，而法格列他扎（完全激动剂）则表现出最大程度的激活作用。[1] 在第二项研究中，以类似方式测定了 PTP1B 抑制情况，KY-226 的 IC50 为 0.25 μM。[2] |
| 细胞实验 |
Western Blot 分析 [1]
细胞类型： LPS 刺激的 bEnd.3 细胞 测试浓度： 1 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 挽救了脂多糖诱导的 ZO-1 mRNA 和蛋白水平的降低。 将 HepG2 细胞（有或无稳定 PTP1B 过表达）以 1×10^6 个细胞/孔的密度接种于 6 孔板中，培养 24 小时，然后进行 6 小时的血清饥饿处理。用 KY-226 (0.1-10 μM) 处理细胞 1 小时，然后用胰岛素 (1-100 nM) 处理 10 分钟。细胞裂解后，采用Bradford法测定蛋白浓度，并进行IR、pIR和PTP1B的Western blot分析。KY-226提高了pIR/IR比值。[1] 将3T3-L1前脂肪细胞以1×10^5个细胞/孔的密度接种于24孔板中。用含1 μM地塞米松和0.5 mM IBMX的培养基诱导分化2天，随后加入1 ng/mL胰岛素以及KY-226（最高浓度10 μM）或吡格列酮。2天后测定GPDH活性，4天后测定细胞甘油三酯水平。KY-226不影响分化。 [1] bEnd.3 细胞在含 10% FBS 和 1% 青霉素-链霉素的 DMEM 培养基中，于 37°C、5% CO2 条件下培养。LPS 处理组细胞用 1 μg/mL LPS 和/或 1 μM KY-226 处理 24 小时。采用蛋白质印迹法检测 ZO-1、CD31、Akt、pAkt (Thr308)、FoxO1 和 pFoxO1 (Ser256) 的表达。ZO-1（绿色）和 DAPI（蓝色）的免疫荧光染色。荧光素酶报告基因检测组细胞用 ZO-1 启动子-pGL3 载体和海肾荧光素酶基因转染，然后用 LPS 和/或 KY-226 处理 24 小时，检测萤火虫/海肾荧光素酶活性。 KY-226 可逆转 LPS 诱导的 ZO-1 表达降低并增强其启动子活性。wortmannin (0.2 μM) 或 U0126 (2 μM) 可阻断上述作用。FoxO1 抑制剂 As1842856 (10 nM) 可增强 ZO-1 启动子活性。FoxO1 过表达抑制 ZO-1 启动子活性，而 KY-226 可逆转这种抑制作用。[2] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性db/db小鼠（8-11周龄）[1]
剂量：10 mg/kg和30 mg/kg 给药途径：口服；每日一次；持续4周 实验结果：血浆葡萄糖、甘油三酯水平和糖化血红蛋白A1c值显著降低，且未增加体重。 雄性db/db小鼠（8-11周龄）被随机分组。KY-226悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，每日一次口服给药，持续4周，剂量分别为10 mg/kg/天和30 mg/kg/天。以溶剂（0.5%甲基纤维素）作为对照。第28天，给药后1小时从尾静脉采集非空腹血。小鼠禁食过夜后进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT，口服葡萄糖0.5 g/kg），分别于0、30、60、90和120分钟采集血样。为评估胰岛素信号通路，小鼠静脉注射胰岛素（1 U/kg），5分钟后处死，并收集肝脏和股肌。[1] 雄性C57BL/6J小鼠喂食高脂饮食（HFD）4周。KY-226（30和60 mg/kg/天）口服给药4周。测量体重、食物消耗量和脂肪体积增加。检测非空腹和空腹血浆葡萄糖、胰岛素、甘油三酯和瘦素水平。OGTT按上述方法进行。收集下丘脑组织进行pSTAT3的Western blot分析。 [1] 雄性ICR小鼠（25-30 g）采用硅胶缝线进行短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）2小时，随后进行再灌注。KY-226溶解于10% 1-甲基-2-吡咯烷酮、5%混合溶液（Cremophor EL与乙醇1:1）和双蒸水中。KY-226（1、10、30 mg/kg）于再灌注30分钟后腹腔注射。抑制剂研究中，沃特曼宁（50 μM，2 μL/位点）于缺血前30分钟注射至右侧脑室；U0126（0.5 mg/kg）于缺血前30分钟经尾静脉注射。小鼠再灌注18小时后，经尾静脉注射伊文思蓝（2%生理盐水，4 mL/kg），6小时后进行灌注；取出脑组织，在620 nm波长下定量染料外渗。再灌注24小时后评估神经功能缺损评分（0-5分）。收集脑组织用于Western blot、免疫荧光和RT-PCR分析。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
KY-226在小鼠体内显示出较高的口服吸收率；30 mg/kg（口服）剂量下的Cmax超过了PTP1B抑制剂的IC50值。[1] KY-226在正常小鼠体内血脑屏障（BBB）通透性较差，但在缺血性损伤后可穿透小鼠的血脑屏障。缺血小鼠脑内KY-226的最大浓度超过0.5 μM，超过了PTP1B抑制剂的IC50值。[2]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在HFD诱导的肥胖小鼠中，KY-226在剂量高达60 mg/kg/天，连续给药4周的情况下未表现出毒性。[1]在db/db小鼠中，KY-226并未增加体重（与吡格列酮不同）。[1]在tMCAO小鼠中，载体组的死亡率为15.3%，KY-226治疗组（10 mg/kg，腹腔注射）的死亡率为9.6%。[2]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
KY-226 与 PTP1B 蛋白的变构位点（α-3、6 和 7 螺旋）结合，并以非竞争性方式抑制 PTP1B 的活性。[1] KY-226 不含羧基，也不具有 PPARγ 激动剂活性，因此预计不会产生 PPARγ 介导的不良反应（水肿、肥胖、骨质疏松）。[1] 在 db/db 小鼠中，KY-226 不影响非空腹血浆胰岛素水平，并能减轻口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 中的血糖升高，提示其具有胰岛素增敏作用。[1] 在高脂饮食 (HFD) 诱导的肥胖小鼠中，KY-226 可降低体重增加和脂肪体积增加，并增加下丘脑中 pSTAT3 的水平，提示其可能通过增强瘦素信号传导发挥抗肥胖作用。 [1]在脑缺血中，KY-226通过激活Akt/FoxO1信号通路，恢复紧密连接蛋白ZO-1和occludin，从而保护血脑屏障的完整性。这种保护作用部分由PI3K/Akt和ERK通路介导。[2]
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| 分子式 |
C27H31NO3S2
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|---|---|
| 分子量 |
481.669945001602
|
| 精确质量 |
481.174
|
| 元素分析 |
C, 67.33; H, 6.49; N, 2.91; O, 9.96; S, 13.31
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| CAS号 |
1621673-53-7
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| PubChem CID |
76955652
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| 外观&性状 |
Fluffy white solid powder
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| LogP |
6.7
|
| tPSA |
96.9
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
653
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CCCCCCS(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)CSCC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3
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| InChi Key |
MKXMABKUVSOEJF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H31NO3S2/c1-2-3-4-8-19-33(30,31)28-27(29)26-17-13-23(14-18-26)21-32-20-22-11-15-25(16-12-22)24-9-6-5-7-10-24/h5-7,9-18H,2-4,8,19-21H2,1H3,(H,28,29)
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| 化学名 |
4-(biphenyl-4-ylmethylsulfanylmethyl)-N-(hexane-1-sulfonyl)benzoylamide
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| 别名 |
KY-226 KY 226 KY226
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~519.03 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0761 mL | 10.3806 mL | 20.7611 mL | |
| 5 mM | 0.4152 mL | 2.0761 mL | 4.1522 mL | |
| 10 mM | 0.2076 mL | 1.0381 mL | 2.0761 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
盐酸阿的平
氯苯吩嗪
U73122
Darapladib (SB-480848)
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