L-778123 hydrochloride is a farnesyltransferase (FTase) inhibitor. [2]

L778123 表现出较弱的细胞毒活性，对 A549 和 HT-29 细胞系的 IC50 分别为 100 和 125。阿霉素和 L778123 的组合可显著降低这两种细胞系中阿霉素的 IC50。[2]
经 MTS 测定量化，FTI L-778,123 显著抑制髓系白血病细胞增殖，细胞系的 IC50 值范围为 0.2 μM–1.8 μM，原始样品的 IC50 值范围为 0.1 μM–161.8 μM。[3]
L-778,123 诱导 NB-4 (FAB M3) 细胞发生 G2M 阻断，随后发生凋亡。蛋白质印迹表明，L-778,123 对 RAS 蛋白异戊烯化的阻断既具有时间依赖性，也具有浓度依赖性。 HL-60 细胞中的 H-RAS 异戊烯化在用 0.1、0.5 或 1 μM L-778,123 处理 12 小时内几乎完全被抑制，用 5 μM 药物处理 6 小时内则几乎完全被抑制。[3]
Western 印迹和 FACS 分析表明，L-778,123 还抑制了 MEK-1/2 和 MAPK-1/2 的磷酸化，它们是 RAS-to-MAPK 信号级联的下游成分。用 L-778,123（5 μM，24 小时）处理 HL-60 细胞可使细胞内磷酸化 MEK-1/2 水平降低约 40-50%。同样，L-778,123 处理可导致活化的二磷酸化 MAPK-1/2 水平随时间和浓度降低。较高浓度的 L-778,123（0.5、1 和 5 μM）在 6 至 12 小时内有效降低二磷酸化 MAPK-1/2 水平，而较低药物浓度（0.1 μM）在 36 至 48 小时后引起类似效果。[3]
通过流式细胞术测定 L-778,123 对 T 细胞活化（CD71 或 CD25 表面表达）的影响。通过 [3H] 胸苷掺入测定 L-778,123 和/或环孢菌素 (CsA) 存在下的外周血单核细胞 (PBMC) 增殖。通过测量 IL-2 在 CTLL-2 细胞中诱导的增殖和 IL-2 在活化人 PBMC 中预防细胞凋亡来研究 L-778,123 抑制 IL-2 受体信号传导的能力。 L-778,123 抑制凝集素诱导的 CD71 和 CD25 表达，IC50 分别为 6.48 +/- 1.31 微摩尔和 84.1 +/- 50.0 微摩尔。L-778,123 抑制 PBMC 增殖，IC50 为 0.92 +/- 0.23 微摩尔，添加 CsA 不会增加效力。L-778,123 不会抑制 T 细胞产生 IL-2 和 IFN-γ。L-778,123 消除 IL-2 诱导的 CTLL-2 细胞增殖，IC50 为 0.81 +/- 0.44 微摩尔。但是，L-778,123 略微逆转了 IL-2 在活化淋巴细胞中的促存活作用。 T 细胞活化过程中 IL-2 配体和受体的产生相对不受 L-778,123 的影响。然而，IL-2 对 T 细胞的活化和增殖作用却被 L-778,123 有效阻断。[4]

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L-778123 对 A549（人肺泡基底上皮腺癌细胞）和 HT-29（人结肠腺癌细胞）细胞系表现出剂量依赖性的细胞毒性作用。经 MTT 法测定，处理 72 小时后的 IC₅₀ 值分别为：A549 细胞 100.72 ± 2.16 µM，HT-29 细胞 125.78 ± 2.45 µM。[2]
L-778123 与阿霉素联用可显著降低阿霉素在两种细胞系中的 IC₅₀ 值（A549：从 3.13 µM 降至 1.72 µM；HT-29：从 2.75 µM 降至 1.52 µM），表明具有协同的细胞毒效应。[2]

采用 MTT 法评估细胞毒性。将细胞悬液（A549：每孔 8,000-10,000 个细胞；HT-29：每孔 15,000-20,000 个细胞）接种于 96 孔板，培养 24 小时使其贴壁。随后，用不同浓度（1-200 µM）的 L-778123、阿霉素或两者联用处理细胞 72 小时。处理后，更换为含 MTT 试剂（2 mg/mL，溶于 PBS）的新鲜培养基，在 37°C 下继续孵育 4 小时。弃去培养基，加入二甲基亚砜和 Sorenson 缓冲液（0.1 M NaCl，0.1 M 甘氨酸，pH 10.5）溶解生成的甲臜结晶，于 37°C 震荡 15 分钟。使用酶标仪在 570 nm 波长处测量吸光度。根据甲臜生成量计算细胞存活率，并通过线性回归分析确定 IC₅₀ 值。每个实验设三个复孔，并重复两次。[2]

[1]. Preclinical and clinical pharmacodynamic assessment of L-778,123, a dual inhibitor of farnesyl:protein transferase and geranylgeranyl:protein transferase type-I. Mol Cancer Ther. 2002 Jul;1(9):747-758.

[2]. Comparison of Cytotoxic Activity of L778123 as a Farnesyltranferase Inhibitor and Doxorubicin against A549 and HT-29 Cell Lines. Adv Pharm Bull. 2013;3(1):73-77.

[3]. The Farnesyltransferase Inhibitor (FTI) L-778,123 Displays Promising Anti-Leukemia Activity. Blood (2008); 112 (11): 2627.

[4]. Inhibition of lymphocyte activation and function by the prenylation inhibitor L-778,123. Invest New Drugs. 2005 Jan;23(1):21-9.

L-778,123 hydrochloride is the hydrochloride salt of L-778,123. It is a dual inhibitor of FPTase and GGPTase-I (IC50 of 2nM and 98nm, respectively) and exhibits anti-cancer properties. It has a role as an antineoplastic agent, an EC 2.5.1.58 (protein farnesyltransferase) inhibitor, an EC 2.5.1.59 (protein geranylgeranyltransferase type I) inhibitor and a radiosensitizing agent. It contains a L-778,123 (free base).
Farnesyltransferase/Geranylgeranyltransferase Inhibitor L-778,123 is a benzonitrile derivative capable of inhibiting some prenyltransferases. L-778,123 is a dual inhibitor of farnesyl:protein and geranylgeranyl:protein transferases; both enzymes catalyze prenylation of oncoprotein KRAS, a prerequisite step in activation of KRAS in signal transduction pathway of apoptosis. Although this agent was developed in part as an anti-KRAS agent, L-778,123 failed in a Phase I trial to inhibit KRAS, which is associated with many types of solid tumors.

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L-778123 is a peptidomimetic imidazole-containing farnesyltransferase inhibitor. It inhibits the farnesylation of Ras proteins, a post-translational modification critical for the membrane localization and biological activity of Ras. Mutated Ras proteins are involved in approximately 30% of all human cancers. [2]
Although L-778123 exhibited cytotoxic activity in vitro, its potency was considerably weaker compared to the classic chemotherapeutic agent doxorubicin. However, its ability to synergistically enhance the effect of doxorubicin suggests potential utility in combination therapy for cancer treatment. [2]
The synthesis of L-778123 was achieved in 7 steps with an overall yield of 24%, starting from 3-chloroaniline and 4-(aminomethyl)benzonitrile hydrochloride. The final structure was confirmed by IR, ¹H NMR, ¹³C NMR, and LC-MS. [2]

C22H20N5OCL.HCL

442.34104

441.112

253863-00-2

L-778123;183499-57-2

216453

White to off-white solid powder

698.9ºC at 760 mmHg

376.5ºC

2.22E-19mmHg at 25°C

4.11

65.16

1

4

5

30

614

0

YNBSQYGTJLIPJS-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H20ClN5O.ClH/c23-19-2-1-3-20(10-19)28-9-8-26(15-22(28)29)14-21-12-25-16-27(21)13-18-6-4-17(11-24)5-7-18;/h1-7,10,12,16H,8-9,13-15H2;1H

4-((5-((4-(3-chlorophenyl)-3-oxopiperazin-1-yl)methyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)benzonitrile dihydrochloride

L778123 HCl; L-778,123; L 778,123 HCl; L-778123; L 778123; L778,123; L-778123 hydrochloride

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 25 mg/mL (~56.52 mM)
H2O : ~25 mg/mL (~56.52 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (5.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 22.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (5.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 22.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (5.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 22.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 100 mg/mL (226.07 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 需要超声波并用 1M HCl 将 pH 调节至 5。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。