| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary molecular target of LAS101057 is the human adenosine A2B receptor, a G protein-coupled receptor (GPCR) that is activated by endogenous adenosine and is involved in various physiological and pathological processes, including inflammation, vasodilation, and fibrosis. LAS101057 acts as a competitive antagonist at this receptor, binding with high affinity and blocking adenosine-mediated signaling. The compound exhibits a Ki value of 24 nM for the human A2B receptor, indicating potent binding affinity. Importantly, LAS101057 demonstrates excellent selectivity for A2B over other adenosine receptor subtypes, including A1, A2A, and A3, as well as over a broad panel of 340 enzymes, receptors, channels, and transporters at concentrations up to 10 μM. This high selectivity is critical for minimizing off-target effects and ensuring that the compound's pharmacological activity is specifically mediated through A2B receptor antagonism.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，LAS101057 能有效抑制人成纤维细胞中激动剂诱导的白细胞介素-6 (IL-6) 生成，从而在细胞水平上展现出抗炎活性。IL-6 是一种关键的促炎细胞因子，在哮喘气道中表达上调，并促进气道炎症和重塑。该化合物抑制成纤维细胞中 IL-6 生成的能力表明，A2B 受体拮抗作用可以有效减弱气道基质细胞的炎症反应。LAS101057 还能抑制表达 A2B 受体的细胞中其他腺苷介导的下游信号通路，包括 cAMP 的积累。该化合物对这些反应的抑制作用呈浓度依赖性，其 IC50 值与其对受体的高亲和力相符。除了对细胞因子产生的影响外，LAS101057 还被证明可以抑制离体血管制备物中腺苷诱导的血管舒张，这反映了它对 A2B 受体介导的舒张具有功能拮抗作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
LAS101057 对乙酰-β-甲基胆碱诱导的气道高反应性 (AHR) 的抑制作用几乎与鲸蜡醇相当 [1]，并且分别在 3 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量下成功预防了乙酰-β-甲基胆碱诱导的 AHR。
在体内，LAS101057 在哮喘的临床前模型中表现出显著的疗效。在卵清蛋白 (OVA) 致敏的小鼠模型中，口服 LAS101057 可显著降低对乙酰胆碱激发试验的气道高反应性 (AHR)，这是哮喘气道功能障碍的一个关键特征。在 3 mg/kg 剂量下，LAS101057 可有效预防乙酰-β-甲基胆碱诱导的 AHR。在 10 mg/kg 剂量下，该化合物对 AHR 的抑制作用几乎与 1 mg/kg 的强效皮质类固醇标准治疗药物地塞米松 (Hexadecadrol) 相当。除了改善气道功能外，LAS101057还能降低治疗动物支气管肺泡灌洗液和血清中Th2细胞因子的产生以及卵清蛋白特异性IgE的水平。该化合物还能抑制气道炎症，表现为炎症细胞向肺组织的浸润减少。这些体内研究结果表明，LAS101057口服有效，并且能够调节过敏性气道疾病的功能和免疫学方面。 |
| 酶活实验 |
LAS101057 的非细胞测定方法包括将放射性配体与表达重组人 A2B 腺苷受体的细胞膜进行竞争性结合。将膜与固定浓度的标记腺苷受体拮抗剂（例如 [³H]-DPCPX 或相关放射性配体）和不同浓度的 LAS101057 孵育。在室温下孵育足够时间以达到平衡后，通过玻璃纤维滤膜快速过滤分离结合的和游离的放射性配体。使用液体闪烁计数法测量滤膜上保留的放射性。在饱和浓度的参考 A2B 拮抗剂存在下测定非特异性结合。使用非线性回归分析，根据竞争曲线计算 LAS101057 的结合亲和力 (Ki)。通过在 10 μM 的筛选浓度下，对一系列其他腺苷受体亚型（A1、A2A、A3）以及广泛的非靶标受体、酶和离子通道进行类似的结合试验，来评估该化合物的选择性特征。
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| 细胞实验 |
LAS101057 的细胞活性检测采用原代人成纤维细胞或稳定表达人 A2B 受体的细胞系。将细胞接种于多孔板中，培养至汇合。刺激前，细胞需在无血清培养基中饥饿数小时以降低背景信号。随后，将细胞与不同浓度的 LAS101057 预孵育 30-60 分钟，之后用腺苷受体激动剂（例如 NECA 或 BAY 60-6583）刺激以激活 A2B 受体。在设定的刺激时间（通常为 4-6 小时）后，收集细胞培养上清液，并通过酶联免疫吸附试验 (ELISA) 定量 IL-6 水平。LAS101057 对 IL-6 产生的抑制作用以激动剂诱导反应的百分比表示，IC50 值由浓度-反应曲线确定。在某些检测中，还会检测下游信号通路，例如 cAMP 积累或 ERK 磷酸化，以确认受体拮抗作用。同时，使用标准细胞活力检测方法（例如 MTT 或 CellTiter-Glo）平行评估细胞毒性，以确保观察到的效应并非由非特异性细胞毒性引起。
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| 动物实验 |
用于评估 LAS101057 的体内动物模型是卵清蛋白 (OVA) 致敏和激发的过敏性气道炎症小鼠模型。雌性 BALB/c 小鼠于第 0 天和第 14 天通过腹腔注射吸附于氢氧化铝佐剂的 OVA 进行致敏。在第 21、22 和 23 天，小鼠经鼻内给予 OVA 以诱发气道炎症和高反应性。在每次 OVA 激发前 1 小时，以不同剂量（例如 1、3、10 mg/kg）口服给予 LAS101057。在最后一次激发后 24 小时，使用全身容积描记法（Buxco 系统）测量气道高反应性 (AHR)，方法是吸入浓度递增的乙酰甲胆碱（乙酰-β-甲基胆碱）。增强暂停 (Penh) 被记录为气道阻塞的指标。实验结束时，收集支气管肺泡灌洗液进行细胞计数和细胞因子分析（包括IL-4、IL-5、IL-13和IL-6）。收集血清，采用ELISA法检测OVA特异性IgE和IgG1抗体。采集肺组织进行炎症和黏液分泌的组织学检查。地塞米松（1 mg/kg）用作阳性对照。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
LAS101057 具有良好的药代动力学特性，支持每日一次口服给药。该化合物具有良好的口服生物利用度，口服给药后全身暴露量高。它在 DMSO 中的溶解度可达 ≥125 mg/mL，便于体外和体内研究的制剂制备。该化合物在临床前动物模型中显示出与每日一次给药方案相符的半衰期，且血浆蛋白结合率中等。LAS101057 组织分布良好，在肺等靶器官中可检测到药物浓度。早期药代动力学研究还表明，该化合物在药物相互作用方面具有良好的特性，因为在治疗浓度下，该化合物不会显著抑制主要的细胞色素 P450 同工酶。该化合物主要通过氧化途径代谢，其主要代谢产物对 A2B 受体无活性或活性降低。这些特性促使该化合物被选为临床开发候选药物。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
临床前毒理学研究表明，LAS101057 在哮喘模型中有效剂量下，在动物模型中具有良好的耐受性。在啮齿类动物和非啮齿类动物的重复给药毒性研究中，该化合物在远高于治疗范围的暴露水平下未产生显著不良反应。未观察到肝脏、肾脏或心血管系统的主要器官毒性或组织病理学改变。该化合物在标准遗传毒性试验（Ames 试验和微核试验）中未显示致突变性。在高剂量下，观察到一些胃肠道紊乱，这与该化合物的作用机制相符，因为 A2B 受体参与胃肠动力。总体安全范围被认为足以推进临床试验。然而，由于 LAS101057 是一种研究化合物，除临床前研究结果外，全面的毒理学数据有限，因此应采取适当的实验室安全预防措施来处理该化合物。
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| 参考文献 |
[1]. Paul Eastwood, et al. Discovery of LAS101057: A Potent, Selective, and Orally Efficacious A2B Adenosine Receptor Antagonist. ACS Med Chem Lett. 2011 Mar 10; 2(3): 213-218.
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| 其他信息 |
LAS101057 被 Almirall 公司认定为临床开发候选药物，并在包括《美国化学会药物化学快报》(ACS Medicinal Chemistry Letters) 在内的同行评审期刊上发表。该化合物代表了腺苷受体药理学领域的一项重大进展，因为它是首批进入呼吸系统疾病临床开发阶段的高选择性 A2B 受体拮抗剂之一。其作用机制——在不产生皮质类固醇相关副作用的情况下调节气道炎症和高反应性——为哮喘治疗提供了一种极具前景的新方法。除哮喘外，A2B 受体拮抗剂也正在被研究用于治疗其他炎症性疾病，包括慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、炎症性肠病和糖尿病并发症。LAS101057 的早期临床研究已经启动，但仍需进一步验证以充分确定其在人体患者中的治疗潜力。该化合物将继续作为研究 A2B 受体在炎症和免疫中作用的重要研究工具。
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| 分子式 |
C18H14FN5O
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|---|---|
| 分子量 |
335.3424
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| 精确质量 |
335.118
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| CAS号 |
925676-48-8
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| PubChem CID |
16071896
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.400±0.06 g/cm3 (20 °C, 760 mmHg)
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| 沸点 |
509.2±50.0 °C (760 mmHg)
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| LogP |
3.161
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| tPSA |
80.66
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
474
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(C1CC1)NC1C=NC(C2C(F)=CN=CC=2)=C(C2C=CC=NC=2)N=1
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| InChi Key |
XUYURJQIMYCWBB-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H14FN5O/c19-14-9-21-7-5-13(14)17-16(12-2-1-6-20-8-12)23-15(10-22-17)24-18(25)11-3-4-11/h1-2,5-11H,3-4H2,(H,23,24,25)
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| 化学名 |
N-[5-(3-fluoropyridin-4-yl)-6-pyridin-3-ylpyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide
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| 别名 |
LAS 101057; LAS-101057; LAS101057
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 125 mg/mL (~372.76 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.20 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.20 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9820 mL | 14.9102 mL | 29.8205 mL | |
| 5 mM | 0.5964 mL | 2.9820 mL | 5.9641 mL | |
| 10 mM | 0.2982 mL | 1.4910 mL | 2.9820 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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