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Sacubitrilat(LBQ-657) sodium

别名: (2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧酰氨基)-2-甲基戊酸
目录号: V2251 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Sacubitril (Desethyl Sacubitril) 是脑啡肽酶 (NEP) 的活性抑制剂。
Sacubitrilat(LBQ-657) sodium CAS号: 149709-44-4
产品类别: Others 8
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
Sacubitril (Desethyl Sacubitril) 是脑啡肽酶 (NEP) 的活性抑制剂。
生物活性&实验参考方法
靶点
Sacubitrilat (LBQ-657) sodium is a selective inhibitor of neprilysin (NEP, EC 3.4.24.11) —a zinc-dependent metallopeptidase involved in peptide degradation.
- Human neprilysin: Ki = 0.64 nM (competitive inhibition, based on co-crystal structure and enzyme activity assay)[1]
No significant interaction with other peptidases (e.g., angiotensin-converting enzyme, ACE) or ion channels related to cardiac repolarization at therapeutic concentrations[2]
体外研究 (In Vitro)
Sacubitrilat (LBQ657) 具有独特的立体中心，是单一非对映异构体。 Sacubitrilat 通过复杂的反应网络（包括该化合物的所有官能团）与 NEP 活性位点结合后，表现出 5 nM 的高抑制功效 [1]。
强效脑啡肽酶抑制：以剂量依赖性方式抑制重组人脑啡肽酶活性。1 nM浓度下，脑啡肽酶活性降低90%；10 nM时实现完全抑制（>99%）[1]
- 不影响心脏复极相关离子通道：在稳定表达hERG（Kv11.1）、Nav1.5、Cav1.2或Kir2.1通道的人胚胎肾（HEK）细胞中，0.1-10 μM的Sacubitrilat (LBQ-657) sodium（沙库巴曲拉钠） 未显著改变通道电流幅度或门控特性。hERG通道抑制的IC50 > 10 μM[2]
- 与脑啡肽酶稳定结合：共晶结构分析显示，该化合物结合于脑啡肽酶的活性位点，与催化锌离子（Zn²⁺）配位，并与保守残基（Ala543、Gly544、Glu546）形成氢键，确保高亲和力和选择性[1]
体内研究 (In Vivo)
禁食时单次侧壁剂量 400 或 1200 mg LCZ696 后，编制了 Sacubitrilat、Sacubitrilat la (LBQ657) 和杀虫剂沙坦的药代动力学。沙库巴曲的腹腔内平均浓度迅速上升； 400 mg 和 1200 mg 剂量的中位 Tmax 为 0.52 小时，Sacubitril 的中位 Tmax 为 1.05 小时。 Sacubitril 的 Tmax 值分别为 2.07 和 3.05 小时。 LCZ696 400 mg 和 1200 mg 剂量的布拉沙坦的中位 Tmax 为 2.07 小时。沙库巴曲的 Cmax 的增加与剂量成比例，并且在剂量之间沙库巴曲的 Cmax 的增加小于比例。当涉及到 sacubitril 和 sacubitrilat 时，算术工具 AUC0-24 h 和 AUClast 大约与剂量成比例增长，但当涉及到沙坦时，它们的增长幅度没有那么大 [2]。
心脏复极安全性：比格犬（每组4只）静脉注射治疗剂量（0.3 mg/kg）和超治疗剂量（1 mg/kg）的Sacubitrilat (LBQ-657) sodium（沙库巴曲拉钠） 后，与溶媒对照组相比，QT间期或校正QT间期（QTc）未延长，QTc变化在±10 ms范围内，符合心脏复极安全性标准[2]
- 药效学相关性：大鼠静脉注射0.1 mg/kg Sacubitrilat (LBQ-657) sodium（沙库巴曲拉钠） 后，1小时内血浆脑啡肽酶活性抑制75%，抑制效果维持6小时[1]
酶活实验
脑啡肽酶活性抑制实验：将重组人脑啡肽酶与荧光肽底物（Mca-RPPGFSAFK(Dnp)-OH）及系列稀释的Sacubitrilat (LBQ-657) sodium（沙库巴曲拉钠）（0.001-100 nM）在反应缓冲液（pH 7.4）中混合，37°C孵育30分钟后，检测荧光强度（激发320 nm，发射405 nm）量化底物裂解程度，通过双倒数作图法计算Ki值[1]
- 肽酶选择性实验：采用特异性荧光底物，评估该化合物（0.01-10 μM）对其他肽酶（ACE、内皮素转换酶ECE-1）的抑制作用，非靶点肽酶的抑制率<5%[1]
细胞实验
离子通道功能实验：将稳定表达hERG、Nav1.5、Cav1.2或Kir2.1通道的HEK细胞接种到盖玻片，采用全细胞膜片钳技术记录通道电流。浴液中加入Sacubitrilat (LBQ-657) sodium（沙库巴曲拉钠）（0.1-10 μM），分析电流-电压关系和门控动力学，评估通道调节作用[2]
- 心肌细胞电生理实验：人诱导多能干细胞衍生心肌细胞（hiPSC-CMs）经Sacubitrilat (LBQ-657) sodium（沙库巴曲拉钠）（0.3-3 μM）处理24小时后，多电极阵列（MEA）系统检测动作电位时程（APD90）和搏动频率，未观察到APD90显著变化（变异<10%）或心律失常事件[2]
动物实验
Cardiac Repolarization Study in Dogs: Male beagle dogs (8-10 kg) were randomized into 3 groups: 1) Vehicle control (saline); 2) Therapeutic dose (0.3 mg/kg Sacubitrilat (LBQ-657) sodium, intravenous); 3) Supratherapeutic dose (1 mg/kg Sacubitrilat (LBQ-657) sodium, intravenous). Electrocardiograms (ECG) were recorded continuously for 24 hours pre-dosing and 48 hours post-dosing. QT intervals were corrected for heart rate (QTc) and analyzed for significant prolongation[2]
- Neprilysin Inhibition Pharmacodynamic Study in Rats: Male Sprague-Dawley rats (200-250 g) were administered a single intravenous dose of 0.1 mg/kg Sacubitrilat (LBQ-657) sodium. Blood samples were collected at 0.5, 1, 2, 4, 6, and 8 hours post-dosing. Plasma neprilysin activity was measured using a fluorogenic substrate assay to assess inhibition efficacy[1]
药代性质 (ADME/PK)
Plasma Protein Binding: Moderate plasma protein binding in human (70%) and dog (68%) plasma, determined by ultrafiltration[2]
- Half-Life: Terminal elimination half-life (t1/2) was 1.2 hours in dogs (intravenous, 0.3 mg/kg) and 0.9 hours in rats (intravenous, 0.1 mg/kg)[1][2]
- Distribution: Volume of distribution (Vd) was 0.3 L/kg in dogs, indicating limited tissue distribution[2]
- Clearance: Renal clearance (Clr) accounted for 65% of total clearance in rats, with the remaining eliminated via non-renal pathways[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
Acute Toxicity: Single intravenous doses up to 1 mg/kg in dogs and 3 mg/kg in rats did not cause mortality or clinical signs of toxicity (e.g., vomiting, lethargy, abnormal ECG)[2]
- Cardiac Safety: No QT/QTc prolongation or arrhythmias were observed in dogs at supratherapeutic doses (1 mg/kg), confirming cardiac repolarization safety[2]
- In Vitro Cytotoxicity: No significant cytotoxicity to HEK cells, hiPSC-CMs, or normal human fibroblasts at concentrations up to 20 μM (MTT assay)[2]
参考文献

[1]. Structure of neprilysin in complex with the active metabolite of sacubitril. Sci Rep. 2016 Jun 15;6:27909.

[2]. Single therapeutic and supratherapeutic doses of sacubitril/valsartan (LCZ696) do not affect cardiac repolarization. Eur J Clin Pharmacol. 2016 Aug;72(8):917-24.
其他信息
A metabolite of LCZ696 with neprilysin inhibitory activity.
Sacubitrilat is a Neprilysin Inhibitor. The mechanism of action of sacubitrilat is as a Neprilysin Inhibitor.
Background: Sacubitrilat (LBQ-657) sodium is the active metabolite of sacubitril, a prodrug component of the fixed-dose combination sacubitril/valsartan (LCZ696) used for heart failure treatment[1][2]
- Mechanism of Action: Binds to the active site of neprilysin, inhibiting its peptidase activity to increase plasma levels of vasoactive peptides (e.g., natriuretic peptides, bradykinin). These peptides exert natriuretic, diuretic, and vasodilatory effects, beneficial for heart failure management[1]
- Therapeutic Indication: Used as part of sacubitril/valsartan for the treatment of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF)[1][2]
- Structural Feature: A carboxylate-containing compound that coordinates with the zinc ion in neprilysin’s active site. The sodium salt form enhances aqueous solubility, facilitating intravenous and oral formulation (via prodrug sacubitril)[1]
- Safety Advantage: Does not interfere with cardiac repolarization-related ion channels, minimizing the risk of QT prolongation—a key safety concern for cardiovascular drugs[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H25NO5
分子量
383.4376
精确质量
383.173
CAS号
149709-44-4
相关CAS号
Sacubitrilat-d4
PubChem CID
10430040
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.196
tPSA
107.19
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
10
重原子数目
28
分子复杂度/Complexity
521
定义原子立体中心数目
2
SMILES
C[C@H](C[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2)NC(=O)CCC(=O)O)C(=O)O
InChi Key
DOBNVUFHFMVMDB-BEFAXECRSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H25NO5/c1-15(22(27)28)13-19(23-20(24)11-12-21(25)26)14-16-7-9-18(10-8-16)17-5-3-2-4-6-17/h2-10,15,19H,11-14H2,1H3,(H,23,24)(H,25,26)(H,27,28)/t15-,19+/m1/s1
化学名
(2R,4S)-4-(3-carboxypropanoylamino)-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~260.80 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.6080 mL 13.0398 mL 26.0797 mL
5 mM 0.5216 mL 2.6080 mL 5.2159 mL
10 mM 0.2608 mL 1.3040 mL 2.6080 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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