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Sacubitrilat(LBQ-657) sodium

别名: (2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧酰氨基)-2-甲基戊酸
目录号: V2251 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Sacubitril (Desethyl Sacubitril) 是脑啡肽酶 (NEP) 的活性抑制剂。
Sacubitrilat(LBQ-657) sodium CAS号: 149709-44-4
产品类别: Others 8
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
Sacubitril (Desethyl Sacubitril) 是脑啡肽酶 (NEP) 的活性抑制剂。
生物活性&实验参考方法
靶点
Sacubitrilat (LBQ-657) sodium is a selective inhibitor of neprilysin (NEP, EC 3.4.24.11) —a zinc-dependent metallopeptidase involved in peptide degradation.
- Human neprilysin: Ki = 0.64 nM (competitive inhibition, based on co-crystal structure and enzyme activity assay)[1]
No significant interaction with other peptidases (e.g., angiotensin-converting enzyme, ACE) or ion channels related to cardiac repolarization at therapeutic concentrations[2]
体外研究 (In Vitro)
Sacubitrilat (LBQ657) 具有独特的立体中心，是单一非对映异构体。 Sacubitrilat 通过复杂的反应网络（包括该化合物的所有官能团）与 NEP 活性位点结合后，表现出 5 nM 的高抑制功效 [1]。
强效脑啡肽酶抑制：以剂量依赖性方式抑制重组人脑啡肽酶活性。1 nM浓度下，脑啡肽酶活性降低90%；10 nM时实现完全抑制（>99%）[1]
- 不影响心脏复极相关离子通道：在稳定表达hERG（Kv11.1）、Nav1.5、Cav1.2或Kir2.1通道的人胚胎肾（HEK）细胞中，0.1-10 μM的Sacubitrilat (LBQ-657) sodium（沙库巴曲拉钠） 未显著改变通道电流幅度或门控特性。hERG通道抑制的IC50 > 10 μM[2]
- 与脑啡肽酶稳定结合：共晶结构分析显示，该化合物结合于脑啡肽酶的活性位点，与催化锌离子（Zn²⁺）配位，并与保守残基（Ala543、Gly544、Glu546）形成氢键，确保高亲和力和选择性[1]
体内研究 (In Vivo)
禁食时单次侧壁剂量 400 或 1200 mg LCZ696 后，编制了 Sacubitrilat、Sacubitrilat la (LBQ657) 和杀虫剂沙坦的药代动力学。沙库巴曲的腹腔内平均浓度迅速上升； 400 mg 和 1200 mg 剂量的中位 Tmax 为 0.52 小时，Sacubitril 的中位 Tmax 为 1.05 小时。 Sacubitril 的 Tmax 值分别为 2.07 和 3.05 小时。 LCZ696 400 mg 和 1200 mg 剂量的布拉沙坦的中位 Tmax 为 2.07 小时。沙库巴曲的 Cmax 的增加与剂量成比例，并且在剂量之间沙库巴曲的 Cmax 的增加小于比例。当涉及到 sacubitril 和 sacubitrilat 时，算术工具 AUC0-24 h 和 AUClast 大约与剂量成比例增长，但当涉及到沙坦时，它们的增长幅度没有那么大 [2]。
心脏复极安全性：比格犬（每组4只）静脉注射治疗剂量（0.3 mg/kg）和超治疗剂量（1 mg/kg）的Sacubitrilat (LBQ-657) sodium（沙库巴曲拉钠） 后，与溶媒对照组相比，QT间期或校正QT间期（QTc）未延长，QTc变化在±10 ms范围内，符合心脏复极安全性标准[2]
- 药效学相关性：大鼠静脉注射0.1 mg/kg Sacubitrilat (LBQ-657) sodium（沙库巴曲拉钠） 后，1小时内血浆脑啡肽酶活性抑制75%，抑制效果维持6小时[1]
酶活实验
脑啡肽酶活性抑制实验：将重组人脑啡肽酶与荧光肽底物（Mca-RPPGFSAFK(Dnp)-OH）及系列稀释的Sacubitrilat (LBQ-657) sodium（沙库巴曲拉钠）（0.001-100 nM）在反应缓冲液（pH 7.4）中混合，37°C孵育30分钟后，检测荧光强度（激发320 nm，发射405 nm）量化底物裂解程度，通过双倒数作图法计算Ki值[1]
- 肽酶选择性实验：采用特异性荧光底物，评估该化合物（0.01-10 μM）对其他肽酶（ACE、内皮素转换酶ECE-1）的抑制作用，非靶点肽酶的抑制率<5%[1]
细胞实验
离子通道功能实验：将稳定表达hERG、Nav1.5、Cav1.2或Kir2.1通道的HEK细胞接种到盖玻片，采用全细胞膜片钳技术记录通道电流。浴液中加入Sacubitrilat (LBQ-657) sodium（沙库巴曲拉钠）（0.1-10 μM），分析电流-电压关系和门控动力学，评估通道调节作用[2]
- 心肌细胞电生理实验：人诱导多能干细胞衍生心肌细胞（hiPSC-CMs）经Sacubitrilat (LBQ-657) sodium（沙库巴曲拉钠）（0.3-3 μM）处理24小时后，多电极阵列（MEA）系统检测动作电位时程（APD90）和搏动频率，未观察到APD90显著变化（变异<10%）或心律失常事件[2]
动物实验
犬心脏复极化研究：雄性比格犬（8-10 kg）随机分为3组：1）赋形剂对照组（生理盐水）；2）治疗剂量组（0.3 mg/kg 沙库巴曲钠（LBQ-657），静脉注射）；3）超治疗剂量组（1 mg/kg 沙库巴曲钠（LBQ-657），静脉注射）。给药前24小时和给药后48小时连续记录心电图（ECG）。QT间期经心率校正（QTc）后，分析其是否显著延长[2]
- 大鼠脑啡肽酶抑制药效学研究：雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）单次静脉注射0.1 mg/kg 沙库巴曲钠（LBQ-657）。分别于给药后0.5、1、2、4、6和8小时采集血样。采用荧光底物法测定血浆脑啡肽酶活性，以评估抑制效果[1]
药代性质 (ADME/PK)
血浆蛋白结合率：在人（70%）和犬（68%）血浆中，血浆蛋白结合率中等，通过超滤法测定[2]
- 半衰期：犬（静脉注射，0.3 mg/kg）的末端消除半衰期 (t1/2) 为 1.2 小时，大鼠（静脉注射，0.1 mg/kg）的末端消除半衰期 (t1/2) 为 0.9 小时[1][2]
- 分布：犬的分布容积 (Vd) 为 0.3 L/kg，表明组织分布有限[2]
- 清除率：大鼠的肾清除率 (Clr) 占总清除率的 65%，其余部分通过非肾脏途径清除[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
急性毒性：犬单次静脉注射剂量高达 1 mg/kg，大鼠单次静脉注射剂量高达 3 mg/kg，均未引起死亡或毒性临床症状（例如呕吐、嗜睡、心电图异常）[2]
- 心脏安全性：在犬中，超治疗剂量（1 mg/kg）下未观察到 QT/QTc 间期延长或心律失常，证实了心脏复极化的安全性[2]
- 体外细胞毒性：浓度高达 20 μM 时，对 HEK 细胞、hiPSC-CMs 或正常人成纤维细胞均无显著细胞毒性（MTT 法）[2]
参考文献

[1]. Structure of neprilysin in complex with the active metabolite of sacubitril. Sci Rep. 2016 Jun 15;6:27909.

[2]. Single therapeutic and supratherapeutic doses of sacubitril/valsartan (LCZ696) do not affect cardiac repolarization. Eur J Clin Pharmacol. 2016 Aug;72(8):917-24.
其他信息
LCZ696 的一种代谢产物，具有脑啡肽酶抑制活性。
沙库巴曲拉是一种脑啡肽酶抑制剂。沙库巴曲拉的作用机制是作为脑啡肽酶抑制剂。
背景：沙库巴曲拉（LBQ-657）钠是沙库巴曲的活性代谢产物，沙库巴曲是用于治疗心力衰竭的固定剂量复方制剂沙库巴曲/缬沙坦（LCZ696）的前药成分[1][2]。
- 作用机制：与脑啡肽酶的活性位点结合，抑制其肽酶活性，从而增加血管活性肽（例如，利钠肽、缓激肽）的血浆水平。这些肽具有利钠、利尿和血管舒张作用，有益于心力衰竭的治疗[1]
- 治疗适应症：作为沙库巴曲/缬沙坦的组成部分，用于治疗射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF)[1][2]
- 结构特征：一种含羧酸盐的化合物，可与脑啡肽酶活性位点中的锌离子配位。钠盐形式可提高水溶性，便于静脉和口服给药（通过前药沙库巴曲）[1]
- 安全性优势：不干扰心脏复极化相关离子通道，最大限度地降低QT间期延长的风险——这是心血管药物的一个关键安全问题[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H25NO5
分子量
383.4376
精确质量
383.173
CAS号
149709-44-4
相关CAS号
Sacubitrilat-d4
PubChem CID
10430040
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.196
tPSA
107.19
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
10
重原子数目
28
分子复杂度/Complexity
521
定义原子立体中心数目
2
SMILES
C[C@H](C[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2)NC(=O)CCC(=O)O)C(=O)O
InChi Key
DOBNVUFHFMVMDB-BEFAXECRSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H25NO5/c1-15(22(27)28)13-19(23-20(24)11-12-21(25)26)14-16-7-9-18(10-8-16)17-5-3-2-4-6-17/h2-10,15,19H,11-14H2,1H3,(H,23,24)(H,25,26)(H,27,28)/t15-,19+/m1/s1
化学名
(2R,4S)-4-(3-carboxypropanoylamino)-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~260.80 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.6080 mL 13.0398 mL 26.0797 mL
5 mM 0.5216 mL 2.6080 mL 5.2159 mL
10 mM 0.2608 mL 1.3040 mL 2.6080 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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