Levocarnitine   中文名称: 左旋肉碱

在这种慢性小鼠哮喘模型中，L-肉碱 ((R)-Carnitine)（125、250 mg/kg；腹腔注射）具有较低的尿液 LTE4 排泄和更显着的支气管扩张作用 [2]。

吸收、分布和排泄
绝对生物利用度为15%（片剂或溶液）。达峰时间为3.3小时。
单次静脉给药后，73.1±16%的剂量在0-24小时内经尿液排出。口服肉碱补充剂并配合高肉碱饮食后，5-11天内从尿液和粪便中回收了58-65%的给药放射性剂量。
静脉给药剂量的稳态分布容积（Vss，高于内源性基线水平）计算为29.0±7.1升。
然而，该值预计会低估实际的稳态分布容积（Vss）。
总清除率平均为4升/小时。
左旋肉碱是一种天然化合物，可促进脂肪酸进入线粒体进行β-氧化。……在人体内，内源性肉碱池由游离左旋肉碱以及一系列短链、中链和长链酯组成，其维持途径包括从膳食中吸收左旋肉碱、体内生物合成以及肾小管从肾小球滤液中大量重吸收。此外，载体介导的转运确保了在高度依赖脂肪酸氧化的组织中保持较高的组织/血浆浓度比。口服左旋肉碱后，其吸收部分通过载体介导的转运，部分通过被动扩散。口服1-6克后，绝对生物利用度为5-18%。相比之下，膳食中左旋肉碱的生物利用度可高达75%。因此，药理剂量或补充剂量的左旋肉碱吸收效率低于正常饮食中相对较小的含量。左旋肉碱及其短链酯不与血浆蛋白结合，尽管血细胞中含有左旋肉碱，但其在全血中于红细胞和血浆之间的分布速度极慢。静脉注射后，左旋肉碱的初始分布容积通常约为0.2-0.3 L/kg，这相当于细胞外液的容积。左旋肉碱至少有三个不同的药代动力学隔室，其中平衡速度最慢的隔室由骨骼肌和心肌组成。左旋肉碱主要通过尿液排泄排出体外。在基线条件下，左旋肉碱的肾清除率（1-3 mL/min）远低于肾小球滤过率（GFR），表明其被广泛（98-99%）地肾小管重吸收。肾小管重吸收的阈值浓度（超过该浓度后，重吸收率开始下降）约为 40-60 μmol/L，与内源性血浆左旋肉碱水平相似。因此，外源性给药后，左旋肉碱的肾清除率增加，在大剂量静脉注射后接近 GFR。……在哺乳动物中，肉碱池由非酯化左旋肉碱和多种酰基肉碱酯组成。在这些酯中，乙酰左旋肉碱在数量和功能上最为重要。肉碱稳态的维持依赖于膳食吸收、适度的合成以及高效的肾脏重吸收。膳食左旋肉碱通过肠细胞膜的主动和被动转运被吸收。膳食左旋肉碱的生物利用度为54-87%，取决于膳食中左旋肉碱的含量。左旋肉碱膳食补充剂（0.5-6克）的吸收主要为被动转运，生物利用度为剂量的14-18%。未被吸收的左旋肉碱主要在大肠中被微生物降解。循环中的左旋肉碱分布于两个动力学定义的隔室：一个体积大、周转慢（推测为肌肉），另一个体积相对较小、周转快（推测为肝脏、肾脏和其他组织）。在正常膳食左旋肉碱摄入量下，人体的全身周转时间为38-119小时。体外实验表明，乙酰左旋肉碱在吸收过程中会在肠细胞内发生部分水解。体内实验表明，口服补充乙酰左旋肉碱2克/天后，循环中乙酰左旋肉碱浓度升高43%，提示乙酰左旋肉碱至少部分被吸收而不发生水解。单次静脉注射（0.5克）后，乙酰左旋肉碱迅速水解，但并未完全水解，乙酰左旋肉碱和左旋肉碱的浓度在12小时内恢复至基线水平。在正常循环左旋肉碱浓度下，肾脏对左旋肉碱的重吸收效率很高（占滤过负荷的90-99%；清除率为1-3毫升/分钟），但其动力学特征呈现饱和状态。因此，随着循环中左旋肉碱浓度的升高（例如大剂量静脉注射或口服左旋肉碱后），重吸收效率降低，清除率增加，导致循环中左旋肉碱浓度迅速下降至基线水平。乙酰左旋肉碱的消除动力学与左旋肉碱相似。有证据表明左旋肉碱和乙酰左旋肉碱均可经肾小管分泌。……
本研究对7名健康受试者进行了左旋肉碱及其代谢物的药代动力学研究，受试者分别口服0、0.5、1和2克左旋肉碱，每日3次，持续7天。在8小时给药间隔内，左旋肉碱的平均血浆浓度从基线水平54.2 ± 9.3 μM显著升高（P < 0.05），0.5 g剂量后升至80.5 ± 12.5 μM；更高剂量下未见进一步升高。左旋肉碱的肾清除率显著升高（P < 0.001），表明肾小管重吸收已达到饱和。三甲胺的血浆水平随左旋肉碱剂量的增加而呈比例升高，但肾清除率无变化。仅在2 g左旋肉碱剂量下，三甲胺-N-氧化物的血浆浓度较基线水平显著升高（从34.5 ± 2.0 μM升至149 ± 145 μM），且其肾清除率随剂量增加而降低（P < 0.05）。没有证据表明三甲胺代谢为三甲胺-N-氧化物的过程存在非线性。总之，口服左旋肉碱的药代动力学在每日3次、每次0.5克的剂量以上呈现非线性。
证据表明，左旋肉碱在肠道中通过主动转运和被动扩散相结合的方式被吸收。口服给药后的生物利用度报道差异很大，估计值低至16%至18%，高至54%至87%……肉碱的黏膜吸收似乎在约2克剂量时达到饱和。口服给药后约3.5小时达到最大血药浓度，然后缓慢下降，半衰期约为15小时。肉碱主要通过肾脏排泄。心脏、骨骼肌、肝脏、肾脏和附睾具有特异性的肉碱转运系统，可将肉碱浓缩在这些组织中。尽管有证据表明口服给药后血液和尿液中游离肉碱及其代谢物的水平升高，但在健康受试者中未观察到红细胞肉碱水平的显著变化，这表明口服给药后组织中肉碱的补充速度较慢，或者在正常情况下，肉碱向组织的转运能力较低。
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代谢/代谢物
口服后，未被吸收的左旋肉碱在胃肠道中被细菌菌群代谢。主要代谢产物包括三甲胺N-氧化物和[3H]-γ-丁基甜菜碱。
在哺乳动物中，左旋肉碱由ε-N-三甲基赖氨酸合成，而ε-N-三甲基赖氨酸来源于蛋白质中经翻译后甲基化的赖氨酸残基以及蛋白质的周转。在正常人中，其合成速率估计约为1.2 μmol/kg/天。左旋肉碱的生物合成速率受ε-N-三甲基赖氨酸的可用性调节。因此，增加蛋白质甲基化和/或蛋白质周转的条件可能会增加左旋肉碱的生物合成速率。
肉碱的合成始于S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）对氨基酸L-赖氨酸的甲基化。镁、维生素C、铁、维生素B3和B6以及α-酮戊二酸——以及负责合成SAMe的辅因子（蛋氨酸、叶酸、维生素B12和甜菜碱）——都是内源性肉碱合成所必需的。
未被吸收的左旋肉碱会被大肠中的微生物降解。已鉴定的主要代谢产物是尿液中的三甲胺氧化物和粪便中的γ-丁基甜菜碱。
肉碱在脂肪酸氧化中起着不可或缺的作用。先前的研究表明，胎儿肉碱来源于母体，并通过胎盘转运。最近的研究证实了人类胎盘和胎儿体内存在活跃的脂肪酸氧化系统，并对其发挥着重要作用。鉴于这些发现……本研究通过测量人足月胎盘、脐带血以及选定的胚胎和胎儿组织（妊娠5-20周）中的肉碱代谢物、肉碱生物合成的中间代谢物以及肉碱生物合成酶的活性，对胎盘-胎儿单元中的肉碱代谢进行了研究。胎盘中γ-丁基甜菜碱双加氧酶的活性虽低但可检测到。这种酶此前被认为仅在肾脏、肝脏和大脑中表达，它催化肉碱生物合成途径的最后一步。此外，……人胎儿的肾脏、肝脏和脊髓已经具备合成肉碱的能力。胎盘和胎儿合成肉碱的能力表明，在母体肉碱供应有限的情况下，胎盘-胎儿单元的肉碱生物合成可能为胎盘和胎儿代谢提供足够的肉碱。 /肉碱/
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口服后，未被吸收的左旋肉碱在胃肠道内被细菌菌群代谢。主要代谢产物包括三甲胺N-氧化物和[3H]-γ-丁基甜菜碱。
排泄途径：单次静脉注射后，73.1±16%的剂量在0-24小时内经尿液排出。
口服肉碱补充剂并配合高肉碱饮食后，5-11天内，58-65%的放射性剂量从尿液和粪便中回收。
半衰期：单次静脉给药后 17.4 小时（消除）。

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生物半衰期
单次静脉给药后 17.4 小时（消除）。
分布：0.585 小时；消除：17.4 小时
……血液中半衰期约 15 小时……

毒性概述
左旋肉碱可在体内由氨基酸赖氨酸或蛋氨酸合成。维生素C（抗坏血酸）是合成肉碱所必需的。左旋肉碱是长链脂肪酸跨线粒体内膜运输的载体分子。它还能在酰基积累到毒性浓度之前，将其从亚细胞器和细胞中排出到尿液中。只有左旋肉碱（有时称为维生素BT）会影响脂质代谢。左旋肉碱由多种蛋白质通过不同的途径进行代谢，包括肉碱转运蛋白、肉碱转位酶、肉碱乙酰转移酶和肉碱棕榈酰转移酶。

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蛋白质结合
无

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毒性数据
LD₅₀ > 8g/kg（小鼠，口服）。

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相互作用
……本研究旨在探讨通过补充左旋肉碱并结合饮食诱导的循环胰岛素水平升高，是否能够提高全身肉碱的保留率。在两次随机访视（研究A）中，8名男性受试者每日摄入3克左旋肉碱，随后分别服用4份500毫升的溶液，每份溶液分别含有调味水（Con）或94克单糖（葡萄糖浆；CHO）。此外，14名男性受试者每日摄入3克左旋肉碱，随后连续2周分别饮用500毫升的对照组（Con）或碳水化合物组（CHO）（研究B）。研究A中，碳水化合物摄入组的血清胰岛素曲线下面积较对照组高出四倍（P < 0.001），且在整个碳水化合物摄入期间血浆总胆固醇（TC）浓度均较低（P < 0.05）。研究A中，碳水化合物摄入组的24小时尿TC排泄量低于对照组（155.0 ± 10.7 mg vs. 212.1 ± 17.2 mg；P < 0.05）。研究B中，每日尿TC排泄量在3天后升高（从65.9 ± 18.0 mg增至281.0 ± 35.0 mg；P < 0.001），并在整个对照组试验期间保持较高水平。在 CHO 试验期间，每日尿 TC 排泄量从相似的基线值 53.8 ± 9.2 mg 增加到 3 天后的 166.8 ± 17.3 mg (P < 0.01)，低于 Con 试验期间的排泄量 (P < 0.01)，并且在整个研究过程中均保持较低水平 (P < 0.001)。研究 A 中血浆 TC 浓度与两项研究中 24 小时尿 TC 排泄量的差异表明，胰岛素增强了 CHO 试验中肉碱的潴留。
……研究了抗癌药物卡铂对癌症患者血浆中左旋肉碱 (LC) 及其主要酯类乙酰左旋肉碱 (ALC) 浓度和尿排泄量的影响。卡铂治疗与尿液中左旋肉碱（LC）和左旋肉碱（ALC）的显著减少相关，这很可能是由于肾脏对肉碱重吸收的抑制所致。
……大鼠被分为四组：第1组，对照组（0.9%氯化钠溶液）；第2组，静脉注射阿霉素（DOX，7.5 mg/kg）；第3组，DOX联合低剂量（40 mg/kg）左旋肉碱；第4组，DOX联合高剂量（200 mg/kg）左旋肉碱。左旋肉碱在注射阿霉素前1小时给药，之后每日给药，持续15天。……第2组大鼠出现低白蛋白血症、高脂血症、尿蛋白排泄量增加以及血浆肌酐和尿素氮升高。随着肾血管阻力（RVR）的增加，肾小球滤过率（GFR）和有效肾血浆流量（ERPF）均降低。肾脏过氧化氢酶（CAT）活性降低。第3组和第4组的血浆甘油三酯和胆固醇水平下降。左旋肉碱通过提高GFR和ERPF以及降低血浆肌酐和尿素氮水平改善肾功能。与第2组相比，第3组和第4组的肾脏CAT活性显著升高。组织病理学结果显示，第2组大鼠存在肾小球毛细血管扩张和肾小管扩张。第3组和第4组大鼠的病变较轻……近期文献报道，在急性摄入丙戊酸的患者中，未发现使用左旋肉碱治疗后出现过敏反应或严重副作用的病例。其他研究结果表明，左旋肉碱可提高丙戊酸诱导肝毒性患者的生存率。早期静脉注射左旋肉碱而非肠内给药与最高的肝脏存活率相关。个别儿科病例报告显示，服用肉碱可能逆转毒性代谢途径，但可能不会加速临床症状的改善。……/肉碱/
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非人类毒性值
大鼠静脉注射LD50：5.4 g/kg
小鼠口服LD50：19.2 g/kg

[1]. Agarwal A, et al. Role of L-carnitine in female infertility. eprod Biol Endocrinol. 2018 Jan 26;16(1):5.
[2]. Ferreira GC, et al. L-Carnitine and Acetyl-L-carnitine Roles and Neuroprotection in Developing Brain. Neurochem Res. 2017 Jun;42(6):1661-1675.
[3]. Uzuner N, et al. The role of L-carnitine in treatment of a murine model of asthma. Acta Med Okayama. 2002 Dec;56(6):295-301.

治疗用途
左卡尼汀适用于治疗原发性全身性肉碱缺乏症（一种由遗传因素导致的从膳食来源正常合成或利用左卡尼汀的能力受损），或治疗由先天性代谢缺陷引起的继发性肉碱缺乏症。/美国产品标签包含/
注射用左卡尼汀适用于预防和治疗接受血液透析支持的终末期肾病患者的肉碱缺乏症。/美国产品标签包含/
左卡尼汀口服溶液用于预防和治疗丙戊酸中毒引起的继发性肉碱缺乏症。 /未包含在美国产品标签中/
左旋肉碱、乙酰左旋肉碱和/或丙酰左旋肉碱可用于替代疗法，以恢复正常的肉碱浓度和/或正常的非酯化肉碱与酯化肉碱的比例……对于原发性和某些继发性肉碱缺乏症……左旋肉碱用于替代疗法。
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药物警告
长期口服左旋肉碱或D,L-肉碱期间，曾有报告出现各种轻微的胃肠道不适；这些不适包括短暂的恶心和呕吐、腹部绞痛和腹泻。仅在接受D,L-肉碱治疗的尿毒症患者中描述过轻度重症肌无力。服用溶于液体的卡尼托（左卡尼汀）口服溶液或卡尼托SF（左卡尼汀）无糖口服溶液时，可通过缓慢服用或增加稀释度来避免胃肠道不良反应。降低剂量通常可以减轻或消除药物相关的体味或胃肠道症状（如有）。在用药的第一周以及任何剂量增加后，应密切监测耐受性。据报道，接受口服或静脉注射左卡尼汀的患者（无论既往是否有癫痫病史）均可能发生癫痫发作。在既往有癫痫病史的患者中，曾有癫痫发作频率和/或严重程度增加的报道。
……对6名接受每周三次血液透析的终末期肾病患者，每日口服1克左卡尼汀，持续12天。透析前血浆中左旋肉碱浓度（平均值±标准差）从第1天（基线；32.4±6.1 μM）显著升高（P < 0.05）至第8天（66.1±13.8 μM），之后保持稳定。尽管血浆中三甲胺水平保持不变，但透析前血浆中三甲胺-N-氧化物浓度从第1天（289.1±236.1 μM）显著升高（P < 0.05）至第12天（529.0±237.9 μM）。左旋肉碱、三甲胺和三甲胺-N-氧化物的血液透析清除率分别为14.3±8.2 L/h、14.1±10.6 L/h和12.4±5.4 L/h，表明它们能被透析有效清除。对于接受血液透析的终末期肾病患者，每日口服1克左旋肉碱可使其血浆浓度升高至生理水平。然而，鉴于血浆中三甲胺-N-氧化物的浓度持续升高，并在两周内几乎翻了一番，人们仍然担忧这种给药方案可能带来的不良后果。
……原发性肉碱缺乏症患者的肾脏对左旋肉碱的处理和/或该化合物向肌肉组织的转运均存在异常。同样，许多继发性肉碱缺乏症，包括一些药物引起的疾病，都是由于肾小管重吸收受损所致。接受透析的终末期肾病患者由于左旋肉碱通过透析器不受限制地丢失，可能出现继发性肉碱缺乏症……
我们的目的是在一项随机研究中，检验补充左旋肉碱对血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进和骨代谢的影响。本研究观察了83例慢性血液透析患者；其中44例在每次血液透析后静脉注射左旋肉碱（15 mg/kg），持续6个月，其余39例服用安慰剂。监测了游离肉碱（CAR）、钙（Ca）、无机磷酸盐（P）、钙磷乘积、甲状旁腺激素（PTH）、骨特异性碱性磷酸酶（b-ALP）、骨钙素（OC）和骨保护素（OPG）的水平。与治疗前相比，补充左旋肉碱组患者在6个月后部分指标发生了变化（数据以中位数表示；NS表示无统计学意义）：PTH，186.0 vs. 135.5 ng/L（NS）；b-ALP，13.9 vs. 13.2 ug/L（P < 0.05）；OC，78.3 vs. 68.8 ug/L（NS）。治疗组 OPG 水平为 144.0 ng/L，对照组为 182.0 ng/L (P < 0.05)。对照组的 PTH 水平变化如下：PTH 水平为 148.0 ng/L，对照组为 207.0 ng/L (无统计学意义)；b-ALP 水平为 15.2 ug/L，对照组为 13.2 ug/L (P < 0.05)；OC 水平为 62.7 ug/L，对照组为 79.8 ug/L (P < 0.05)；OPG 水平为 140.0 ng/L，对照组为 164.0 ng/L (无统计学意义)。补充左旋肉碱的患者中，CAR 和 OPG 的变化呈显著相关 (r = 0.51, P < 0.001)。补充左旋肉碱导致血清 OPG 浓度显著升高。然而，与对照组相比，补充左旋肉碱的血液透析患者仅观察到继发性甲状旁腺功能亢进症改善和骨转换率降低的非显著性趋势。目前看来，使用左旋肉碱似乎并不合理。
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药效学
左旋肉碱是长链脂肪酸跨线粒体内膜运输的载体分子。它还能将酰基从亚细胞器和细胞中排出到尿液中，防止其积累到毒性浓度。肉碱缺乏会导致肝脏、心脏和肌肉问题。肉碱缺乏症的生化定义为血浆游离肉碱浓度异常低，即出生后一周低于20 μmol/L，并可能伴有组织和/或尿液中肉碱浓度低。此外，这种情况可能与血浆酰基肉碱/左旋肉碱浓度比值大于0.4或尿液中酰基肉碱浓度异常升高有关。只有左旋肉碱（有时称为维生素BT）会影响脂质代谢。“维生素BT”实际上含有D,L-肉碱，它会竞争性抑制左旋肉碱，从而导致缺乏。左旋肉碱可用于治疗，例如刺激胃液和胰液分泌以及治疗高脂蛋白血症。

C7H15NO3

161.201

161.105

541-15-1

10917

White, crystalline, hygroscopic powder

197-212 °C(lit.)

-32 ° (C=1, H2O)

-4.52

60.36

1

3

3

11

134

1

O([H])[C@]([H])(C([H])([H])C(=O)[O-])C([H])([H])[N+](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]

PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N

InChI=1S/C7H15NO3/c1-8(2,3)5-6(9)4-7(10)11/h6,9H,4-5H2,1-3H3/t6-/m1/s1

(3R)-3-hydroxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate

L-Cartin; Carnitor; Levocarnitine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ≥ 50 mg/mL (~310.17 mM)

配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (620.35 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。