Oxazolidinone antibiotic; bacterial protein synthesis

体外活性：利奈唑胺抑制与大肠杆菌 30S 或 70S 核糖体亚基形成起始复合物。利奈唑胺抑制与金黄色葡萄球菌 70S 紧密耦合核糖体形成复合物。 Linezolid 是大肠杆菌中无细胞转录翻译的有效抑制剂，50% 抑制浓度 (IC50) 为 1.8 mM。利奈唑胺是一种恶唑烷酮，是一类新型抗菌剂，具有增强的抗病原体活性。利奈唑胺 MIC 随测试方法、实验室和细菌存活的薄雾的显着性而略有不同，但所有工作人员都发现敏感性分布很窄且单峰，链球菌、肠球菌和葡萄球菌的 MIC 值在 0.5 至 4 mg/L 之间。利奈唑胺会导致形成结合位点的 23S rRNA 发生突变。利奈唑胺是一种恶唑烷酮，其作用机制涉及在早期阶段抑制蛋白质合成。在 50°C 至 56°C 下将利奈唑胺添加到补充有 OADC（油酸、白蛋白、葡萄糖和过氧化氢酶）的 7H10 琼脂培养基 (Difco) 中，稀释倍数达到 0.125 μg/mL 至 4 μg/的终浓度。毫升。利奈唑胺对所有测试菌株（MIC ≤ 1 μg/ml）均表现出优异的体外活性，包括对 SIRE 耐药的菌株。细胞测定：利奈唑胺是大肠杆菌中无细胞转录翻译的有效抑制剂。 IC50 为 1.8 mM。由于测试方法和实验室不同，利奈唑胺 MIC 略有不同。链球菌、肠球菌和葡萄球菌的 MIC 值在 0.5 至 4 mg/L 之间。

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翻译起始需要tRNAfMet、30S或70S亚基与mRNA形成三元复合物。该起始复合物可通过测量放射性标记的tRNAfMet与30S或70S亚基的结合来检测。图1A显示，在起始因子IF1、IF2和IF3存在下，利奈唑胺对大肠杆菌30S和70S起始复合物形成的半数抑制浓度(IC50)分别为110 μM(37 μg/ml)和130 μM(44 μg/ml)。通过证明春日霉素对70S起始复合物形成的抑制作用(IC50为154 μM)验证了该检测方法的可靠性(图1B):ml-citation{ref="1" data="citationList"}。 使用金黄色葡萄球菌70S核糖体进一步研究了恶唑烷酮类对起始复合物形成的抑制作用(图2)。使用截短的mRNA时，利奈唑胺的IC50值为116 μM。这些反应在无起始因子条件下使用盐洗70S核糖体进行。 起始因子IF1、IF2和IF3在细菌翻译起始中起重要作用。tRNAfMet被IF2结合后，作为起始复合物的一部分与IF1、IF3和mRNA一起递送至30S亚基。当使用5或0.5 pmol大肠杆菌IF2时，利奈唑胺不抑制IF2-tRNAfMet复合物的形成(表1)。通过在缺少任一因子的条件下形成大肠杆菌70S核糖体起始复合物，进一步研究了起始因子在利奈唑胺作用机制中的作用。图4显示，在此条件下利奈唑胺的IC50为152 μM。[1]

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恶唑烷酮类是一类新型合成抗生素，对革兰氏阳性病原菌具有良好的活性。使用敏感大肠杆菌菌株UC6782进行的实验表明，eperezolid(原U-100592)和利奈唑胺(原U-100766)均能抑制体内蛋白质合成。两者在大肠杆菌无细胞转录-翻译系统中都是强效抑制剂，IC50分别为1.8和2.5 μM。抑制MS2噬菌体RNA指导的体外翻译的能力很大程度上取决于检测中添加的RNA量。对于eperezolid，128 μg/ml RNA产生的IC50为50 μM，而32 μg/ml RNA则产生20 μM IC50。在利奈唑胺抑制实验中使用更低RNA模板浓度发现，32和8 μg/ml MS2噬菌体RNA分别产生24和15 μM IC50。该现象与翻译起始抑制剂春日霉素相似，但与链霉素不同。两种恶唑烷酮均不抑制细菌翻译过程中N-甲酰甲硫氨酰-tRNA的形成、延伸或终止反应。恶唑烷酮类似乎通过抑制蛋白质合成的起始阶段来阻断细菌翻译。[2]

临床试验：口服给药后利奈唑胺具有完全生物利用度，口服给药后 1 至 2 小时内达到最大血浆利奈唑胺浓度。利奈唑胺的消除半衰期为 5-7 小时，每天两次服用 400-600mg 可提供治疗范围内的稳态浓度。

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最后，我们使用先前采用的给药方案(20)，比较了利奈唑胺和万古霉素对HLA-DR3转基因小鼠中IRDL-7971诱导肺炎的疗效:ml-citation{ref="4" data="citationList"}。如图5所示，与万古霉素组(P=0.0002；n=10-14只/组)和未治疗组(P=0.0004；n=8-10只/组)相比，利奈唑胺组显示出显著的保护作用:ml-citation{ref="4" data="citationList"}。值得注意的是，万古霉素未能对致死性肺炎产生显著保护效果(P=0.50；n=8-14只/组):ml-citation{ref="4" data="citationList"}。 血清细胞因子分析表明，与IDRL-7971感染的未治疗组和万古霉素治疗组相比，利奈唑胺治疗的HLA-DR3转基因感染小鼠的IL-2、IL-6和趋化因子KC水平显著降低(图6)。这些结果表明，利奈唑胺可能通过抑制体内超抗原(SAg)的产生发挥保护作用 [4]。

[32P]mRNA的合成用于核糖体结合研究。[1]
Sandhu等人（24）描述的一步PCR程序用于合成具有确定序列的200 bp mRNA。将四个具有短重叠的相邻寡核苷酸引物彼此退火并进行PCR。引物序列如下（引物序列为5′至3′）：引物1，GGGAATTCGCAGGTTATAAAAAGGTAAAGGTAAA；引物2，GGTGGTGGCCTGGCAAAGGTAAAGGT；引物3，AAAAG、AAAAA、GGTAAAG、AAAA、TGA、TGAA、TGAA；引物4为CTAGAGGATCCTTTTTTTTTTATTAACCAC。将引物1和2退火至序列5′-ACCTTTTTACCTTTTTACCTTTACCTTTTCTTTTTTTACTTTTTACTCTTTACTTTCTTACCTTATCTTTTACCTCAGGCCAC-3′。底漆3按照5′-ACCTGTGCACCAGGCCACCTTTACCTTTTTTTTACCTTTTCTCTCTCTCT-3′的顺序退火，底漆4退火为底漆3。通过PCR的延伸导致中间体的不对称合成，这些中间体彼此退火，从而引发双链DNA模板的合成。随后使用该模板产生序列为5′-GGGAUUCGGAGGUUUAAAAAUG-（GGUAAA）33UAAUAA-3′的mRNA（Shine-Dalgarno序列和AUG起始密码子下划线）。编码序列包含Gly（GGU）和Lys（AAA）密码子，然后是串联终止密码子。[32P]mRNA用Ribomax试剂盒和[32P]CTP或[32P]GTP转录。通过苯酚提取和Quick Spin G-25柱层析分离RNA。

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标记的合成mRNA与核糖体的结合。[1]
在24°C下，在含有200至400μg 70S核糖体、20 mM MgCl2、10 mM Tris-HCl（pH 7.4）、1 mM DTT、80 mM NH4Cl和1μl（16000 dpm）32P标记mRNA的50μl反应混合物中，对32P标记的合成mRNA进行了15分钟的结合。通过加入1 ml含有20 mM Tris（pH 7.4。然后将mRNA-核糖体复合物捕获在Millipore HA过滤器上，并在加入闪烁液后计算放射性。

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AUG.大肠杆菌起始复合物测定法[1]
大肠杆菌70S核糖体（10 pmol）与[35S]tRNAfMet（45000 dpm）在含有20 mM HEPES（pH 7.6）、3 mM MgCl2、150 mM NH4Cl、4 mM DTT、0.05 mM精胺、2 mM亚精胺和0.25μg AUG三核苷酸的20μl反应混合物中孵育。将重复的反应混合物在37°C下孵育10分钟，加入2 ml冷缓冲液A停止反应。通过微孔过滤器（孔径0.45μm）过滤复合物，用50 ml缓冲液A洗涤，并在加入闪烁液后计算放射性。

利奈唑胺是大肠杆菌中无细胞转录翻译的有效抑制剂。 IC50 为 1.8 mM。由于测试方法和实验室不同，利奈唑胺 MIC 略有不同。链球菌、肠球菌和葡萄球菌的 MIC 值在 0.5 至 4 mg/L 之间。

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大肠杆菌70S核糖体的制备。[1]
核糖体是通过Rheinberger等人的方法制备的。将50克（湿重）冷冻的MRE600细胞与等量的氧化铝混合，在0°C下用研钵和研杵研磨细胞。加入50毫升每毫升含有1μg DNase的缓冲液A，搅拌悬浮液20分钟。通过两次10000×g离心10分钟，去除氧化铝、未破碎的细胞和细胞碎片。上清液在30000×g下再次离心30分钟，所得上清液的上三分之二在30000×g下再次离心16小时（S30提取物）。将核糖体颗粒悬浮在缓冲液B中，在10000×g下离心10分钟，将澄清的上清液在105000×g下离心机4小时。将颗粒化的核糖体在缓冲液C中洗涤两次，同时将核糖体保持在5至10 mg/ml（14.4 A260单位=1 mg/ml），在缓冲液A中以80至100 mg/ml的核糖体悬浮，并储存在-80°C下。

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大肠杆菌核糖体亚基的制备。[1]
核糖体亚基按照Staehelin和Maglott的描述制备，并进行了以下修改。如上所述，通过使用MRE600中对数相细胞制备S30提取物，并将30S亚基储存在液氮中。

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金黄色葡萄球菌核糖体的制备。[1]
将金黄色葡萄球菌细胞（50 g[湿重]）重新悬浮在100 ml裂解缓冲液（50 mM Tris-HCl[pH 8.0]，100 mM NaCl，每ml 2 mg溶葡萄球菌酶，10000 U DNase I）中，并在37°C水浴中孵育1小时。加入β-巯基乙醇至终浓度为5 mM，将裂解的细胞在10000×g下离心10分钟，以去除未破碎的细胞和细胞片段。上清液以30000×g离心，所得上清液以100000×g离心16小时以沉淀核糖体。将核糖体沉淀重新悬浮在缓冲液B中，并再次在100000×g下离心16小时。将沉淀重新悬浮于缓冲液A中，施加在缓冲液A制备的线性5%至40%（wt/vol）蔗糖梯度上，并在Beckman SW28转子中离心16小时。对梯度进行分级；将70S核糖体合并，在300000×g下造粒5小时，然后在-80°C下储存前重新悬浮在缓冲液A中。

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起始因子测定。[1]
如Hershey等人所述，对起始因子进行了测定。在含有190 mM Tris-HCl（pH 7.4）、19 mM MgCl2、3.8 mM DTT、1.9 mM GTP、540 mM NH4Cl、5 pmol IF2和2μl[35S]tRNAfMet（10000 dpm）的反应混合物（最终体积，65μl）中形成了IF2和tRNAfMet之间的复合物。将重复的反应混合物在37°C下孵育10分钟，并通过加入1ml含1%戊二醛的冰冷缓冲液A来停止反应。将复合物捕获在Millipore HA过滤器（孔径0.45μm）上，用50 ml含1%戊二醛的缓冲液A洗涤，并在加入液体闪烁液后计数。

吸收、分布和排泄
口服利奈唑胺后吸收广泛，绝对生物利用度约为100%。给药后约1至2小时达到血浆峰浓度（Tmax），单次给药后血浆峰浓度范围为8.1-12.9 mcg/mL，多次给药后血浆峰浓度范围为11.0-21.2 mcg/mL。口服利奈唑胺的吸收不受食物同服的显著影响，因此给药时间不受进餐时间的限制。
利奈唑胺及其代谢产物主要经尿液排泄。在稳态条件下给予放射性标记的利奈唑胺后，约 84% 的放射性物质从尿液中回收，其中约 30% 为原药，40% 为羟乙基甘氨酸代谢物，10% 为氨基乙氧基乙酸代谢物。粪便排泄量相对较小，粪便中未检测到原药，仅有 6% 和 3% 的给药剂量分别以羟乙基甘氨酸代谢物和氨基乙氧基乙酸代谢物的形式存在于粪便中。
在稳态下，健康成人体内利奈唑胺的分布容积约为 40-50 升。
利奈唑胺的总清除率估计为 100-200 mL/min，其中大部分似乎并非通过肾脏清除。平均肾清除率约为 40 mL/min，提示存在净肾小管重吸收；非肾清除率估计约占总清除率的 65%，平均为 70-150 mL/min。利奈唑胺清除率的变异性较高，尤其是非肾清除率。
利奈唑胺分布于灌注良好的组织；女性的分布容积略低于男性。稳态分布容积 (VolD) 为 40 至 50 L。
与成人相比，儿童患者的 AUC 较低，且所有儿童年龄组的利奈唑胺 AUC 变异性均高于成人。大多数出生不足 7 天（胎龄小于 34 周）的早产儿的 AUC 值高于许多足月新生儿和较大婴儿。
口服给药后，利奈唑胺吸收迅速，大鼠和犬的口服生物利用度 > 95%，小鼠 > 70%。在大鼠（20-200 mg kg⁻¹ day⁻¹）和犬（10-80 mg kg⁻¹ day⁻¹）中进行的为期28天的静脉/口服毒代动力学研究表明，多次给药后，利奈唑胺的清除率和蓄积均未出现显著增加。利奈唑胺的蛋白结合率有限（<35%），且分布良好，可到达大多数血管外部位，稳态分布容积（V_ss）约等于体液总量。利奈唑胺主要以原药形式循环，并主要以原药和两种无活性羧酸PNU-142586和PNU-142300的形式排泄。此外，还鉴定了少量次级代谢产物。在所有物种中，清除率均由代谢决定。放射性回收率在24-48小时内基本完成。原药及其代谢产物主要通过肾脏排泄。母体药物经肾小管重吸收，显著减缓了母体药物的排泄，使得缓慢的代谢过程成为总清除率的限速步骤。结论是，ADME 数据在不同物种间相对一致，支持以大鼠和犬作为主要的非临床安全性研究物种。
在两项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验中，受试者每日两次口服（375、500 或 625 mg）或静脉注射（500 或 625 mg）利奈唑胺或安慰剂。在首次给药和多次给药后，连续采集血样和尿样，持续长达 18 天。采用非房室药代动力学分析描述利奈唑胺的体内分布。无论给药途径如何，血浆利奈唑胺浓度和浓度-时间曲线下面积 (AUC) 均随剂量呈比例增加。在12小时给药间隔的大部分时间内，血浆中利奈唑胺浓度均高于对敏感靶病原体的MIC90（4.0 mg/L）。无论口服还是静脉给药，平均清除率、半衰期和分布容积均相似，与剂量无关。利奈唑胺耐受性良好，利奈唑胺组和安慰剂组的药物相关不良事件发生率相似。口服和静脉注射利奈唑胺均表现出线性药代动力学特征，在大部分给药间隔内，其浓度均高于目标MIC90（最小抑菌浓度）。这些结果支持利奈唑胺每日两次给药方案，并证明了无需调整剂量即可从静脉给药转换为口服给药的可行性。
有关利奈唑胺（共16项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
利奈唑胺主要代谢为两种无活性代谢物：氨基乙氧基乙酸代谢物（PNU-142300）和羟乙基甘氨酸代谢物（PNU-142586），两者均为吗啉环氧化的产物。羟乙基甘氨酸代谢物是两种代谢物中最丰富的，可能通过非酶促过程生成，但具体机制尚未阐明。虽然负责利奈唑胺生物转化的具体酶尚不明确，但它似乎不通过CYP450酶系统代谢，也不会显著抑制或诱导这些酶。然而，利奈唑胺是单胺氧化酶的可逆性非选择性抑制剂。体外研究表明，利奈唑胺不被人类细胞色素P450酶代谢。利奈唑胺不抑制细胞色素P450酶。利奈唑胺主要通过吗啉环的氧化代谢。生成两种无活性代谢物：氨基乙氧基乙酸代谢物和羟乙基甘氨酸代谢物。羟乙基甘氨酸代谢物在体外通过非酶促化学氧化机制生成。该药物主要通过氧化代谢为两种无活性代谢物：氨基乙氧基乙酸代谢物和羟乙基甘氨酸代谢物。利奈唑胺几乎不被细胞色素P450 (CYP)酶系统代谢。利奈唑胺不抑制CYP同工酶1A2、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，也不是酶诱导剂，这表明该药物不太可能改变经这些酶代谢的药物的药代动力学。
体外研究旨在鉴定负责利奈唑胺氧化代谢的肝酶。在人肝微粒体中，利奈唑胺被氧化为单一代谢物羟基利奈唑胺 (M1)。M1的生成依赖于微粒体蛋白和NADPH。在2至700 μM的浓度范围内，M1的生成速率符合一级（非饱和）动力学。根据以下实验，应用常规体外技术无法确定 M1 的分子来源：a) 各种细胞色素 P-450 (CYP) 酶的抑制剂/底物无法抑制 M1 的形成；b) 在 14 例人类肝脏样本中，M1 的形成与任何测量的催化活性均无相关性 (r(2) < 0.23)；c) 在使用从表达 CYP 1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、3A5 和 4A11 的杆状病毒昆虫细胞系制备的微粒体进行孵育时，未检测到 M1 的形成。此外，体外P-450抑制筛选结果显示，利奈唑胺对以下CYP酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4）均无抑制活性。进一步的体外研究排除了含黄素单加氧酶和单胺氧化酶作为代谢物生成潜在酶的可能性。然而，代谢物生成在碱性（pH 9.0）条件下最为理想，这提示可能存在一种未知的P-450酶或另一种微粒体介导的氧化途径参与其中。
利奈唑胺主要通过吗啉环的氧化代谢，生成两种无活性的开环羧酸代谢物：氨基乙氧基乙酸代谢物（A）和羟乙基甘氨酸代谢物（B）。代谢物 B 的形成在体外是通过非酶促化学氧化机制介导的。利奈唑胺不是大鼠细胞色素 P450 (CYP) 的诱导剂，体外研究已证实，利奈唑胺不会被人细胞色素 P450 明显代谢，也不会抑制具有临床意义的人 CYP 同工酶（1A2、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4）的活性。口服利奈唑胺后吸收迅速且广泛。给药后约 1 至 2 小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为 100%。利奈唑胺主要通过吗啉环的氧化代谢，生成两种无活性的开环羧酸代谢物：氨基乙氧基乙酸代谢物 (A) 和羟乙基甘氨酸代谢物 (A308)。半衰期：4.5-5.5 小时。

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生物半衰期
消除半衰期估计在 5 至 7 小时之间。
……观察到年龄与总清除率之间存在显著但较弱的相关性。消除半衰期、总清除率和表观分布容积的平均值（±标准差）分别为 3.0 ± 1.1 小时、0.34 ± 0.15 升/小时/公斤和 0.73 ± 0.18 升/公斤。……
以下是成人服用利奈唑胺不同剂量时的消除半衰期值：400 毫克片剂（单次服用）- 5.2 小时；每 12 小时服用 400 毫克片剂 - 4.69 小时；600 毫克片剂（单次服用）- 4.26 小时；每 12 小时服用 600 毫克片剂 - 5.4 小时； 600毫克口服混悬液（单次剂量）- 半衰期4.6小时；600毫克静脉注射（单次剂量）- 半衰期4.4小时；600毫克静脉注射，每12小时一次 - 半衰期4.8小时。7天以上至11岁的儿童的半衰期比成人短。

毒性概述
利奈唑胺靶向线粒体核糖体的39S大亚基，从而抑制线粒体蛋白质合成。因此，利奈唑胺对代谢最活跃的细胞或组织（包括心脏、肝脏、胸腺和骨髓）具有细胞毒性。(A7823)。利奈唑胺的可能靶点是线粒体核糖体中的16S rRNA分子，它类似于细菌核糖体中的23S rRNA。

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肝毒性
利奈唑胺治疗与1%至10%的患者出现轻度、短暂的血清转氨酶和碱性磷酸酶水平升高有关，尽管在接受类似药物治疗的感染患者中也观察到类似的升高率，但在短期服用利奈唑胺的健康志愿者中未发现酶升高。另一方面，利奈唑胺治疗期间ALT升高的情况随着剂量增加而加重，但所有病例的ALT升高均无症状，停药后即可恢复正常。
尽管该药上市时间有限且使用受到限制，但仍有数例利奈唑胺治疗后出现临床表现明显的肝病伴黄疸的病例报道。曾有报道出现一例伴有皮疹、嗜酸性粒细胞增多和肾功能不全（药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状）以及轻度血清酶升高的超敏反应。更常见的是，利奈唑胺与乳酸性酸中毒病例相关，通常在治疗1至8周后出现，有时伴有肝损伤和黄疸的证据。乳酸性酸中毒通常是由于肝线粒体损伤和功能障碍所致，导致微泡性脂肪变性和肝功能紊乱（不一定伴有黄疸，甚至ALT或碱性磷酸酶升高）。利奈唑胺治疗引起的线粒体损伤还会导致其他严重副作用，包括周围神经病变和视神经病变、胰腺炎、5-羟色胺综合征和肾损伤。利奈唑胺引起乳酸性酸中毒的风险因素包括剂量较高、疗程较长以及存在潜在的慢性肝病或肾病。线粒体损伤被认为是由线粒体核糖体功能受到抑制所致，这与利奈唑胺对细菌核糖体功能的已知作用相符。乳酸性酸中毒通常在治疗1至8周后出现，病情可能较为严重，但停药后通常能迅速缓解。相比之下，利奈唑胺引起的视神经病变和周围神经病变消退较慢，且可能永久性损伤。乳酸性酸中毒可能致命，在利奈唑胺引起的严重乳酸性酸中毒病例中，曾有报道出现肝功能障碍和黄疸。
可能性评分：A（已确立的临床明显肝损伤病因，通常与乳酸性酸中毒相关）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
利奈唑胺会分泌到乳汁中，其浓度可能对乳腺炎中常见的葡萄球菌菌株有效。有限的数据表明，婴儿通过母乳摄入的最大剂量仅为标准婴儿剂量的6%至9%，且婴儿血清中的药物浓度极低。如果母亲需要服用利奈唑胺，则不应停止母乳喂养。监测婴儿可能出现的胃肠道反应，例如腹泻和呕吐。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为31%，主要与血清白蛋白结合，且与浓度相关。

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相互作用
与利奈唑胺合用后，伪麻黄碱和苯丙醇胺的血浆浓度出现轻微但具有统计学意义的升高；右美沙芬（右美沙芬的主要代谢物）的血浆浓度出现轻微但具有统计学意义的降低。利奈唑胺与伪麻黄碱或苯丙醇胺合用后观察到血压升高；与右美沙芬合用未观察到显著影响。这些合用药物均未对利奈唑胺的药代动力学产生显著影响。不良事件报告数量极少。利奈唑胺增强拟交感神经活性被认为不具有临床意义，但对于因易感因素而对血压升高敏感的患者，应谨慎用药。右美沙芬与利奈唑胺合用无限制。
报告2例与利奈唑胺和5-羟色胺能药物合用相关的5-羟色胺中毒（ST）病例，并回顾既往发表的病例报告。病例1：一名38岁白人女性，患有囊性纤维化，服用文拉法辛300 mg/天治疗一年。因耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）肺部感染，处方利奈唑胺600 mg，每12小时静脉注射一次。用药8天后，患者出现ST症状。文拉法辛剂量减至150 mg/天后，症状在36小时内逐渐缓解。病例2：一名37岁男性，患有多发性骨髓瘤，因焦虑相关障碍服用西酞普兰40 mg/天和曲唑酮150 mg/天。因MRSA蜂窝织炎，开始口服利奈唑胺600 mg，每日两次。次日，患者出现焦虑、惊恐发作、震颤、心动过速和高血压，这些症状持续至利奈唑胺治疗结束。停用利奈唑胺5天后，症状最终消退。
潜在的药物相互作用（5-羟色胺综合征）。尽管在利奈唑胺的临床试验中未报告5-羟色胺综合征，但在上市后，有少量病例报告显示，患者在同时服用利奈唑胺或停用某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）（例如西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林）后不久出现该综合征。如果接受此类联合治疗的患者出现5-羟色胺综合征的体征和症状（例如高热、认知功能障碍），临床医生应考虑这种可能性。一些临床医生建议，正在服用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）的患者应谨慎使用利奈唑胺；另一些医生则建议，在开始使用利奈唑胺之前应停用SSRI，并在利奈唑胺治疗结束后两周内不得重新开始使用SSRI。
由突触内血清素过量引起的毒性，历史上被称为血清素综合征，现在被认为是一种与突触内血清素浓度相关的现象。近期研究更清晰地将血清素毒性定义为一种独立的毒性综合征，其特征为阵挛、反射亢进、高热和躁动。血清素能药物会产生血清素能副作用，过量服用血清素再摄取抑制剂（SRIs）常导致明显的血清素能副作用，15%的病例会出现中度血清素能毒性，但程度并不严重，不会导致高热和死亡风险。只有作用机制不同的血清素能药物联合使用，才能使突触内血清素水平升高至危及生命的程度。最常见的联合用药是单胺氧化酶抑制剂（MAOI）与任何SRIs联用。一些鲜为人知的药物也是MAOI，例如利奈唑胺和吗氯贝胺；一些阿片类镇痛药也具有血清素能活性。这些药物联合使用时，可能引发危及生命的血清素毒性。一些本可避免的死亡仍在发生。因此，了解这些药物的特性将有助于确保在大多数临床情况下避免出现问题，并在出现问题时进行适当治疗（严重病例可使用 5-HT(2A) 拮抗剂）。
有关利奈唑胺（共 12 种）的更多相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

[1]. Antimicrob Agents Chemother.1998 Dec;42(12):3251-5.

[2]. Antimicrob Agents Chemother.1997 Oct;41(10):2132-6.

[3]. Drugs. 2000 Apr;59(4):815-27; discussion 828.

[4]. Antimicrob Agents Chemother . 2012 Oct;56(10):5401-5.

治疗用途
抗菌药
静脉注射和口服利奈唑胺适用于治疗由甲氧西林敏感和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或青霉素敏感肺炎链球菌引起的医院获得性肺炎。/美国产品标签包含/
静脉注射和口服利奈唑胺适用于治疗耐万古霉素粪肠球菌感染。/美国产品标签包含/
口服利奈唑胺适用于治疗由甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和软组织感染。 /包含于美国产品标签/
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药物警告
接受利奈唑胺治疗的患者曾报告出现骨髓抑制（包括贫血、白细胞减少症、全血细胞减少症和血小板减少症）。在已知结果的病例中，停用利奈唑胺后，受影响的血液学参数已恢复至治疗前水平。接受利奈唑胺治疗的患者应每周监测全血细胞计数，尤其是接受利奈唑胺治疗超过两周的患者、既往存在骨髓抑制的患者、同时服用可引起骨髓抑制的药物的患者，以及既往或同时接受抗生素治疗的慢性感染患者。对于出现或加重骨髓抑制的患者，应考虑停止利奈唑胺治疗。
已有报道称，使用Zyvox后出现乳酸性酸中毒。在已报道的病例中，患者反复出现恶心和呕吐。接受Zyvox治疗期间出现反复恶心或呕吐、不明原因的酸中毒或低碳酸氢盐水平的患者应立即就医。
已有报道称，Zyvox与血清素能药物（包括选择性血清素再摄取抑制剂[SSRIs]等抗抑郁药）合用时，可能出现血清素综合征。如果临床上认为Zyvox与血清素能药物合用合适，则应密切观察患者是否出现血清素综合征的体征和症状，例如认知功能障碍、高热、反射亢进和运动不协调。如果出现相关体征或症状，医生应考虑停用其中一种或两种药物。
接受Zyvox治疗的患者曾报告出现周围神经病变和视神经病变，主要见于治疗时间超过推荐最长疗程28天的患者。在视神经病变进展至视力丧失的病例中，患者的治疗时间均超过了推荐最长疗程。部分接受Zyvox治疗不足28天的患者也报告出现视力模糊。如果患者出现视力障碍症状，例如视力下降、色觉改变、视物模糊或视野缺损，建议立即进行眼科检查。所有长期（≥3个月）服用Zyvox的患者以及所有出现新视觉症状的患者，无论Zyvox治疗时间长短，均应监测其视觉功能。如果出现周围神经病变或视神经病变，应权衡继续使用这些患者使用Zyvox的潜在风险。
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药效学
利奈唑胺是一种噁唑烷酮类抗菌药物，对大多数需氧革兰氏阳性菌和分枝杆菌有效。它对葡萄球菌和肠球菌具有抑菌作用，对大多数链球菌分离株具有杀菌作用。利奈唑胺在体外对革兰氏阴性菌和厌氧菌显示出一定的活性，但对这些微生物无效。利奈唑胺是一种可逆性、非选择性的单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂，因此与选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 或三环类抗抑郁药 (TCA) 等血清素能药物合用时，可能导致血清素综合征的发生。利奈唑胺不应用于治疗导管相关性血流感染或导管部位感染，因为在这些情况下，治疗风险似乎大于获益。

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利奈唑胺是一种噁唑烷酮类抗菌药物，其作用机制是通过抑制细菌蛋白质合成的起始。尚未发现利奈唑胺与其他蛋白质合成抑制剂之间存在交叉耐药性。利奈唑胺对革兰氏阳性菌具有广谱抗菌活性，包括耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎球菌以及耐万古霉素的粪肠球菌和屎肠球菌。梭菌属、消化链球菌属和普雷沃氏菌属等厌氧菌也对利奈唑胺敏感。利奈唑胺对大多数敏感菌具有抑菌作用，但对某些肺炎链球菌、脆弱拟杆菌和产气荚膜梭菌菌株具有杀菌活性。在针对住院皮肤/软组织感染（主要为金黄色葡萄球菌感染）患者的临床试验中，静脉/口服利奈唑胺（每日剂量高达1250毫克）的临床疗效超过83%。在社区获得性肺炎患者中，疗效超过94%。初步临床数据还表明，每日两次静脉/口服600毫克利奈唑胺与静脉注射1克万古霉素在治疗医院获得性肺炎和耐甲氧西林葡萄球菌感染方面疗效相当。此外，利奈唑胺600 mg每日两次治疗对耐万古霉素肠球菌感染的临床/微生物学治愈率超过85%。利奈唑胺通常耐受性良好，最常见的不良反应是胃肠道紊乱。尚未有单胺氧化酶抑制导致不良反应的临床报道。[3]

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超抗原（SAg）是免疫系统的强效激活剂，是金黄色葡萄球菌毒力和致病性的重要决定因素。在人白细胞抗原（HLA）-DR3转基因小鼠中，对SAg的超强反应使其比C57BL/6小鼠更容易感染由产生SAg的金黄色葡萄球菌菌株引起的肺炎。利奈唑胺是一种细菌蛋白质合成抑制剂，在体外抑制金黄色葡萄球菌产生SAg方面优于万古霉素，并且能更好地预防由产生SAg的葡萄球菌引起的肺炎。[4]

C16H20FN3O4

337.35

337.143

C, 56.97; H, 5.98; F, 5.63; N, 12.46; O, 18.97

165800-03-3

Linezolid-d3;1127120-38-0

441401

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

585.5±50.0 °C at 760 mmHg

176-1780C

307.9±30.1 °C

0.0±1.6 mmHg at 25°C

1.554

0.3

71.11

1

6

4

24

472

1

FC1C([H])=C(C([H])=C([H])C=1N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H])N1C(=O)O[C@@]([H])(C([H])([H])N([H])C(C([H])([H])[H])=O)C1([H])[H]

TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N

InChI=1S/C16H20FN3O4/c1-11(21)18-9-13-10-20(16(22)24-13)12-2-3-15(14(17)8-12)19-4-6-23-7-5-19/h2-3,8,13H,4-7,9-10H2,1H3,(H,18,21)/t13-/m0/s1

N-[[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 68~100 mg/mL ( 201.57~296.43 mM )
Ethanol : ~10 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 30% PEG400 + 0.5% Tween 80+ 5% propylene glycol: 30mg/ml (88.93mM)

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。