| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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描述：LML134 是一种新型的、口服生物活性高且选择性强的组胺 H3 受体 (H3R) 反向激动剂，对 hH3R cAMP 和 hH3R bdg 的 Ki 值分别为 0.3 nM 和 12 nM。LML134 能快速穿透血脑屏障，导致 H3R 高占有率，并以快速的动力学特征与其靶点解离。LML134 具有治疗过度睡眠障碍的潜在风险。
| 靶点 |
H3 receptor
LML134 targets the histamine H3 receptor (H3R) as an inverse agonist. In a cAMP functional assay, its Ki is 0.3 nM; in a radioligand binding assay using [³H]‑N‑α‑methylhistamine, its Ki is 126 nM (values from Table 1, reported as cAMP/binding Ki). It shows no significant activity against histamine H1, H2, or H4 receptors (all IC₅₀ > 30 μM) and does not bind to 137 other pharmacology/safety targets (all IC₅₀ > 30 μM).[1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
LML134展现出优异的类药特性：在pH 6.8时水溶性为95 μM，在MDCK-MDR1细胞中具有高渗透性，表观渗透系数(Pₐₚₚ)为19.0 × 10⁻⁶ cm/s，外排比为1.28，表明无主动外排，且具有良好的脑穿透潜力。在10 μM浓度下，LML134不抑制细胞色素P450酶（CYP3A4咪达唑仑：抑制率为12%；CYP3A4睾酮：抑制率为25%；CYP2C9：抑制率为0%；CYP2D6：抑制率为5%；CYP1A2：抑制率为8%；CYP2C19：抑制率为0%）。在磷脂沉积诱导试验中无活性，且在Ames试验和微核基因毒性试验中均为阴性。在大鼠肝微粒体中，暴露 30 分钟后会产生三种主要代谢物：N-脱烷基化生成化合物 18a 和 20，以及 N-氧化生成化合物 21；活性代谢物 18a 的脑渗透性较低，且受体解离速度较慢。[1]
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| 体内研究 (In Vivo) |
LML134（化合物 18b）（口服；10 mg/kg）在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中显示出快速的口服吸收，Tmax 为 0.5 小时，t1/2 为 1.54 小时，吸收率为 44%[1]。它还表现出快速清除。[1]
LML134（静脉注射；1 mg/kg）在雄性Sprague-Dawley大鼠中血浆蛋白结合率低（Fu = 39.0%），半衰期为0.44小时，清除率为28 mL/min/kg。[1] 在雄性Sprague-Dawley大鼠中，口服10 mg/kg的LML134可使其快速穿透血脑屏障，并具有较高的H3受体占有率（RO）：给药后0.5小时为89%，1小时为90%，6小时仅为17%（离体放射性配体结合试验）。与溶剂对照组相比，该化合物在给药后1小时使脑内远端甲基组胺（tMeHA）浓度增加768%，表明其有效靶向结合并增强了组胺能神经传递。与巴维桑（bavisant）相比，LML134 在 5 小时时仍保持 50% 的受体结合率 (RO)，其受体解离速度更快（5 小时时 RO ≈20%）。完整的 RO 时间进程证实了其快速起效和失效，这与机制相关性失眠的风险较低相符。[1] |
| 酶活实验 |
LML134与H3R的亲和力采用[³H]-N-α-甲基组胺放射性配体结合试验在人H3受体膜上测定。结合Ki值通过竞争性结合实验计算得出。功能性反向激动剂活性通过cAMP测定（腺苷酸环化酶）进行评估，该测定测量了表达人H3受体的细胞中福斯克林刺激的cAMP积累的抑制情况。cAMP Ki值由浓度-反应曲线得出。两种测定均使用每个浓度2-3个样本进行，报告的Ki值分别为126 nM（结合）和0.3 nM（cAMP）。[1]
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| 细胞实验 |
在MDCK-MDR1细胞（转染人多药耐药基因的Madin-Darby犬肾细胞）中评估了LML134的渗透性。将细胞培养在可渗透的载体上，并测量其从顶端到基底外侧的表观渗透率（Pₐₚₚ）。该化合物的Pₐₚₚ为19.0 × 10⁻⁶ cm/s，外排比为1.28，表明其具有良好的被动渗透性且无明显的外排。采用高通量平衡摇瓶法在pH 6.8下测定其溶解度，随后进行HPLC分析，结果为95 μM。[1]
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| 动物实验 |
所有动物实验均在雄性Sprague-Dawley大鼠中进行。为进行药代动力学（PK）和药效学（PD）评估，LML134以10 mg/kg的剂量口服或以1 mg/kg的剂量静脉注射给药。在不同时间点（例如，给药后0.5、1、6小时）采集血样和额叶皮层（用于测定脑浓度和受体占有率）。受体占有率（RO）通过将脑匀浆与[³H]-N-α-甲基组胺孵育并测量特异性结合来离体测定。以脑内远端甲基组胺（tMeHA）水平作为H3R结合的生物标志物进行测定。为进行微粒体代谢研究，将大鼠肝微粒体与化合物孵育30分钟以鉴定代谢物。所有操作均按照先前文章（参考文献14）中详述的方案进行。[1]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
在雄性Sprague-Dawley大鼠中，LML134口服吸收迅速，半衰期（Tₘₐₓ）为0.5小时，口服吸收分数（F）为44%。静脉注射（1 mg/kg）后，该化合物的末端半衰期（T₁/₂）为0.44小时，总血清除率（CL）为28 mL/min/kg，稳态分布容积（Vₛₛ）为0.79 L/kg，AUC（外推至无穷大）为601 h·ng/mL，平均滞留时间（MRT）为0.47小时。口服给药1小时后，脑/血浆浓度比为0.93。血浆蛋白结合率低：大鼠血浆中游离分数（Fᵤ）为39.0%，犬血浆中为57.6%，人血浆中为33.6%。该化合物显示出良好的渗透性（在MDCK-MDR1细胞中Pₐₚₚ = 19.0 × 10⁻⁶ cm/s），且无外排作用。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
LML134在浓度高达10 μM时不抑制hERG通道（无显著hERG结合）。在包含组胺H1、H2、H4受体在内的137个靶点中，所有IC₅₀值均大于30 μM，证实其具有高选择性。该化合物在10 μM浓度下不抑制细胞色素P450酶（CYP3A4咪达唑仑：12%；CYP3A4睾酮：25%；CYP2C9：0%；CYP2D6：5%；CYP1A2：8%；CYP2C19：0%）。在磷脂沉积症诱导试验中无活性，且在Ames细菌回复突变试验和体外微核遗传毒性试验中均为阴性。不同物种的血浆蛋白结合率均较低（大鼠 Fᵤ = 39.0%，狗 57.6%，人 33.6%）。[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LML134 是一种组胺 H3 受体反向激动剂，目前正在进行临床研究，用于治疗包括发作性睡病和轮班工作睡眠障碍在内的过度睡眠障碍。该药物旨在实现快速受体结合（H3R 占有率 >80%）和快速解离（大鼠 6 小时后残余占有率 <20%），从而在不引起次日失眠的情况下发挥促醒作用——失眠是早期 H3R 反向激动剂（如匹托利桑，其在人体内的血浆半衰期约为 11 小时）的常见副作用。该化合物已完成一项 I 期研究 (NCT02334449)，以评估其在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。目前，该化合物正在进行进一步的临床研究（例如 NCT03141086），以评估其在轮班工作睡眠障碍中的促醒作用。该药物的作用机制涉及突触前H3自身受体的反向激动作用，从而减少组胺释放的反馈抑制，进而增加突触组胺水平，并补偿发作性睡病患者食欲素信号减弱的情况。[1]
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| 分子式 |
C19H29N5O3
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|---|---|
| 分子量 |
375.465264081955
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| 精确质量 |
375.23
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| 元素分析 |
C, 60.78 H, 7.79 N, 18.65 O, 12.78
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| CAS号 |
1542135-76-1
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| PubChem CID |
72948400
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
0.6
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| tPSA |
68.7
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
629
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CN1C(=O)C=CC(=N1)N2CCC(CC2)OC(=O)N3CCN(CC3)C4CCC4
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| InChi Key |
BVUJMFFRMZRNAT-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H29N5O3/c1-21-18(25)6-5-17(20-21)23-9-7-16(8-10-23)27-19(26)24-13-11-22(12-14-24)15-3-2-4-15/h5-6,15-16H,2-4,7-14H2,1H3
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| 化学名 |
[1-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)piperidin-4-yl] 4-cyclobutylpiperazine-1-carboxylate
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| 别名 |
LML-134; LML 134; LML134
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~12.5 mg/mL (~33.3 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (3.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (3.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (3.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6633 mL | 13.3166 mL | 26.6333 mL | |
| 5 mM | 0.5327 mL | 2.6633 mL | 5.3267 mL | |
| 10 mM | 0.2663 mL | 1.3317 mL | 2.6633 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03141086
Conditions:Circadian Rhythm DisordersLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02334449
Conditions:Healthy Volunteers
Quifenadine hydrochloride
H3R Antagonist 8
Zolantidine
A-423579
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