Mast-cell stabilizer

在纯化的大鼠腹膜肥大细胞中，Lodoxamide 可抑制化合物 48/80 诱导的组胺释放和离子载体诱导的 45Ca 流入以及相关的组胺释放[1]。嗜酸性粒细胞对 fMLP 以及 IL-5 的趋化反应是显着的，并且受到Lodoxamide 的剂量依赖性抑制。 Lodoxamide 还能够强烈抑制 IgA 依赖性激活后嗜酸性粒细胞过氧化物酶的释放，并在较小程度上抑制嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素的释放[2]。

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最近的报告描述了一种抗过敏化合物Lodoxamide治疗哮喘和过敏性结膜炎的有益用途。Lodoxamide/洛多沙胺被称为肥大细胞稳定剂，然而，临床上的显著改善与嗜酸性粒细胞浸润的特异性减少之间的关联表明，Lodoxamide可能对嗜酸性粒血球有直接影响。Lodoxamide在体外非常显著且剂量依赖性地抑制了嗜酸性粒细胞对fMLP和IL-5的趋化反应。Lodoxamide还能够强烈抑制IgA依赖性激活后嗜酸性粒细胞过氧化物酶的释放，并在较小程度上抑制嗜酸性粒血球阳离子蛋白和嗜酸性粒淋巴细胞衍生神经毒素的释放。此外，在针对寄生靶标的抗体依赖性细胞毒性试验中评估的细胞毒性介质的释放也显著减少，不仅在人类嗜酸性粒细胞的情况下，而且在大鼠嗜酸性粒肥大细胞细胞细胞毒性模型中也是如此。综上所述，这些结果表明，Lodoxamide可以在体外对嗜酸性粒细胞活化产生强烈的抑制作用，同时强烈抑制嗜酸性粒血球的吸引，从而降低其在体内的病理潜力。[2]

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嗜酸性粒细胞趋化性[2]
嗜酸性粒细胞对fMLP（甲酰蛋氨酸亮氨酸苯丙氨酸）的趋化反应已被首次评估，因为fMLP是嗜酸性粒血球的强效化学引诱剂，而且这种小肽在受试者体内自然存在，来源于无处不在的细菌群。本研究纳入了6名嗜酸性粒细胞增多症患者。图1显示了6名患者的趋化性测定的平均绝对值。在初步剂量反应研究确定的fMLP最佳浓度（10-6mol/l）存在的情况下，使用了0.01ng/ml至10µg/ml的四种浓度的Lodoxamide。

图1中显示的结果清楚地表明，Lodoxamide对嗜酸性粒细胞对fMLP的趋化反应具有强烈的剂量依赖性抑制作用，在100 ng/ml时抑制率超过60%，在10µg/ml时抑制率达到80%。结果高度显著，每种浓度的p<0.001（配对实验的Student's t检验）。

在第二系列实验中，我们评估了洛多沙胺对嗜酸性粒细胞对IL-5的趋化反应的作用。图2显示了从4名不同患者中纯化的嗜酸性粒细胞的平均结果。两种最高浓度的抑制作用具有统计学意义，10µg/ml的抑制率达到48%，50µg/ml的Lodoxamide的抑制率超过80%。

为了确定洛多沙胺对嗜酸性粒细胞趋化性的抑制是否可能是由于细胞毒性作用，在与Lodoxamide一起孵育2-18小时的嗜酸性粒菌上清液中测量了细胞裂解标志物LDH的释放。即使使用最高浓度的洛多沙明，也没有观察到明显的LDH释放（数据未显示）。

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Lodoxamide对颗粒蛋白释放的影响[2]
先前的研究表明，嗜酸性粒细胞在用固定化[11]或交联的IgA激活后可以释放其颗粒内容物[5]。研究了碘草酰胺对嗜酸性粒细胞在用IgA抗IgA复合物激活后释放EPO、ECP和EDN的影响。Lodoxamide的浓度为10µg/ml，已知该浓度可诱导最佳的趋化性抑制。结果以每位患者的绝对值表示，因为刺激时个体介质的释放因患者而异。图3所示的结果显示，在6名受试患者中，Lodoxamide对IgA激活的嗜酸性粒细胞释放EPO的抑制作用非常强（平均抑制率=93%）。研究了洛多沙胺对IgA抗IgA免疫复合物激活的嗜酸性粒细胞释放ECP的影响。图3所示的结果显示，碘草酰胺（10µg/ml）诱导7名患者中有3名嗜酸性粒细胞释放ECP减少（平均抑制率=35%）。在6名不同嗜酸性粒细胞增多症患者的嗜酸粒细胞中添加Lodoxamide显著抑制了6名患者中4名的EDN释放，平均抑制率为51%。

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Lodoxamide对嗜酸性粒细胞介导的细胞毒性的影响[2]
抗体依赖性嗜酸性粒细胞介导的细胞毒性涉及嗜酸性粒颗粒中含有的几种阳离子蛋白的释放，即EPO、ECP、MBP，以及在较小程度上EDN[1]。因此，该实验程序代表了一种灵敏和功能性的测定方法，用于评估能够抑制嗜酸性粒细胞活化的药物的调节作用。向人嗜酸性粒细胞中添加浓度越来越高的Lodoxamide，导致细胞毒性部分但具有统计学意义的抑制（图4A，n=4个实验）。由于洛多沙胺能够在体外和体内抑制大鼠肥大细胞介质的释放[15,16]，并且由于大鼠肥大-嗜酸性粒细胞相互作用是诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性所必需的[13]，我们还研究了洛多沙酰胺在大鼠嗜酸性粒细胞介导的抗体依赖性的细胞毒性中的作用。图4B中显示的结果清楚地表明了细胞毒性的剂量依赖性抑制，在最高浓度的碘草酰胺下达到90%以上的抑制率（p<0.0001）。此外，该显微镜程序显示，Lodoxamide对嗜酸性粒细胞和靶细胞存活率均无影响。

在大鼠腹膜肥大细胞测定 (PCA) 模型3 和蛔虫抗原致敏的恒河猴中进行研究时，已证明Lodoxamide具有类似色甘酸的活性。当静脉内、口服或支气管内气雾剂给药时，Lodoxamide可显着抑制蛔虫致敏者因抗原攻击而引起的呼吸频率增加和潮气量减少。麻醉恒河猴[1]。在欧洲柯林斯或威斯康星大学溶液中添加Lodoxamide丁三醇可显着减少肺再灌注损伤，如氧合作用增加、微血管通透性降低和顺应性增加所证明的[3]。使用Lodoxamide丁三醇治疗的患者白天呼吸困难、咳嗽、咳痰和睡眠均得到改善[4]。

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Lodoxamide/洛多沙胺（U-42585E）是一种用于预防肥大细胞介导的过敏性疾病的新药。它是一种水溶性色甘酸样物质，在大鼠腹膜肥大细胞试验、大鼠经皮过敏反应（大鼠PCA）和致敏恒河猴气道系统中具有活性。10名过敏原敏感哮喘患者接受了Lodoxamide（0.01、0.1或1.0 mg）或安慰剂的预处理，然后用一系列稀释的过敏原提取物进行攻击。对过敏原剂量反应曲线参数的分析表明，碘草酰胺预处理对实验性过敏原诱导的支气管收缩具有显著的保护作用。在0.01mg剂量下，洛多沙胺对超过一半的受试者有效。通过吸入0.1和1.0 mg剂量的洛多沙胺，受试者可以耐受明显更大剂量的吸入性过敏原。在这些剂量下观察到的副作用很小[1]。

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缺血储存6小时后：Lodoxamide丁三醇增强的Euro-Collins溶液将肺泡动脉氧差从539降低到457（p=0.004），氧张力从119增加到205 mm Hg（p=0.006），毛细血管滤过系数从3.9降低到2.0（p<0.001）；Lodoxamide经氨丁三醇增强的威斯康星大学溶液将肺泡动脉氧分差从546降至317（p<0.001），将氧分压从166升至335 mm Hg（p<0.001），并将毛细血管滤过系数从3.0降至1.7（p<0.001）。在缺血储存12小时后，Lodoxamide丁三醇增强的Euro-Collins溶液将肺泡动脉氧分差从588降至485（p<0.001），将氧分压从100升至161 mm Hg（p=0.012），将毛细血管滤过系数从6.2降至2.6（p<0.001），并将顺应性从0.12提高至0.21（p<0.001）；Lodoxamide/洛多沙胺氨丁三醇增强的威斯康星大学溶液将肺泡动脉氧差从478降至322（p<0.001），将氧张力从214升至335 mm Hg（p<0.001）、将毛细血管滤过常数从4.2降至2.0（p<0.001）以及将顺应性从0.20提高至0.25（p<0.001）。
结论：在Euro Collins或威斯康星大学溶液中添加洛多沙胺氨丁三醇可显著减少肺再灌注损伤，表现为氧合增加、微血管通透性降低和顺应性增加。这些结果具有相关性，因为Euro Collins和威斯康星大学的解决方案是临床上最常用的肺部保存解决方案。这项研究还强调了驻留肥大细胞在保存损伤中的有害作用[3]。

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在一项为期16周的双盲、安慰剂对照研究中，对68名患有哮喘的常年性过敏受试者进行了研究，研究了洛多沙胺治疗哮喘的疗效。患者接受Lodoxamide氨丁三醇，0.25mg，每日四次，或安慰剂，通过定量吸入器给药。通过分析与2周基线期相比哮喘症状、吸入支气管扩张剂需求和肺功能的变化来评估治疗反应。接受Lodoxamide丁三醇治疗的患者在白天呼吸困难、咳嗽、痰液分泌和睡眠方面有所改善（p小于0.01至0.05），但改善与安慰剂治疗的患者没有显著差异。两个治疗组的患者都能够减少吸入的支气管扩张剂（p小于0.01），但Lodoxamide丁三醇和安慰剂治疗之间也没有明显差异，两组之间的峰值呼气流速或FEV1也没有任何差异。7名接受洛度沙明氨丁三醇治疗的患者因发热和胃肠道症状而退出治疗。因此，尽管Lodoxamide氨丁三醇在体外具有强大的肥大细胞稳定活性，但我们未能证明其在治疗轻度过敏性哮喘方面有任何有用的长期效果。

趋化性测定。[2]
白细胞趋化性的测量是通过修改Boyden微孔过滤技术来评估的。简而言之，该测定是在48孔微止血组件中进行的。将HBSS中嗜酸性粒细胞的细胞悬浮液调节至1×106个细胞/ml，加入或不加入不同浓度的Lodoxamide，放置在通过5-µm孔径聚碳酸酯膜过滤器与白细胞引诱剂溶液分离的上室中。刺激室接受用于自发迁移测量的对照缓冲液（HBSS）或引诱剂：fMLP（10-6mol/l）或人IL-5（10ng/ml）；在初步剂量依赖性实验中确定了最佳浓度。在37°C的含5%CO2的加湿空气中进行迁移2小时。然后固定过滤器并用Giemsa染色。在四个双孔的四个随机高倍视野中，显微镜下计数了迁移的嗜酸性粒细胞数量。根据以下公式，通过与阳性对照（未经处理的细胞对相应的化学引诱剂试剂的反应而迁移）进行比较，计算用洛草酰胺获得的抑制百分比：

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乳酸脱氢酶（LDH）测定。[2]
在嗜酸性粒细胞溶解后，用培养基、Triton作为阳性对照或不同浓度的Lodoxamide孵育2-18小时的嗜酸性粒菌上清液中测量一种细胞质标志物LDH。通过比色法评估LDH。

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嗜酸性粒细胞活化和介质释放。[2]
将患者的高纯度嗜酸性粒细胞与分泌型IgA和抗IgA单克隆抗体在RPMI培养基中分别以15和20µg/ml的终浓度孵育。在37°C下2-18小时后，将细胞离心，收集上清液并储存在-20°C下，直到可以进行颗粒蛋白的测量。如前所述，EPO的测定是通过化学发光（CL）法进行的。简而言之，将50µl的上清液转移到含有50µl D-荧光素（在Tris-HCl缓冲液中为160µmol/l，0.01 mol/l，pH 6）、50µl鲁米诺（在Tris-HaCl缓冲液，pH 6中为200µg/ml）和50µl H2O2（在TrisHCl缓冲液，pH6中为1.35 mmol/l）的塑料管中。通过加入细胞上清液开始酶反应，并用光度计监测光发射。只有嗜酸性粒细胞至少占90%的细胞群被提交进行EPO释放试验。结果以CL单位表示。通过双抗体放射免疫测定法 测量2小时上清液中ECP的释放。然后测量颗粒中的放射性，其与样品中ECP的量成反比。基于纯化ECP获得的标准曲线，结果以纳克/毫升表示。通过市售放射免疫测定法在18小时的上清液中测量嗜酸性粒细胞衍生神经毒素（EDN），结果以纳克/毫升表示。三种释放试验（EPO、ECP和EDN）的结果以每个患者的绝对值表示，其中减去了在没有IgA抗IgA的情况下的自发释放值。

实验方案[3]
将离体肺分别用改良的EC溶液（每升溶液中添加2.5毫升50%硫酸镁和50毫升50%葡萄糖）或UW溶液（每升溶液中添加40单位胰岛素和16毫克地塞米松）冲洗，并保存在相同的溶液中6或12小时。对照组肺用标准溶液冲洗和保存，实验组肺用含10 μmol/L LT的溶液冲洗和保存。每个保存时间点均设置两个实验组和两个对照组，每组包含六个肺：标准EC溶液组、标准UW溶液组、EC+LT溶液组（EC+L）和UW+洛度沙胺/LT溶液组（UW+L）。

吸收、分布和排泄
在一项针对十二名健康成年志愿者的研究中，局部滴用0.1%洛多沙胺氨丁三醇滴眼液，每日四次，每次每眼滴一滴，持续十天，在2.5 ng/mL的检测限下，未检测到任何可测量的洛多沙胺血浆浓度。
尿液排泄是主要的消除途径。

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生物半衰期
尿液中的消除半衰期为8.5小时。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
虽然目前尚无关于哺乳期使用洛度沙胺的已发表数据，但使用滴眼液后，母乳中的药物浓度可能非常低。为了显著减少滴眼液后进入母乳的药物量，请用手指按压眼角附近的泪管至少1分钟，然后用吸水纸巾吸去多余的药液。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

[1]. Protective effect opf lodoxamide tromethamine on allergen inhalation challenge. J Allergy Clin Immunol. 1980 Oct;66(4):286-94.

[2]. Inhibitory effects of lodoxamide on eosinophil activation. Int Arch Allergy Immunol. 1998 Jun;116(2):140-6.

[3]. Addition of a mast cell stabilizing compound to organ preservation solutions decreases lung reperfusion injury. J Thorac Cardiovasc Surg. 1998 Mar;115(3):631-6; discussion 636-7.

[4]. Inhaled lodoxamide tromethamine in the treatment of perennial asthma: a double-blind placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol. 1985 Jul;76(1):83-90.

洛度沙胺是一种含氧有机化合物和含氮有机化合物，其功能与α-氨基酸相关。
洛度沙胺是一种肥大细胞稳定剂，用于眼部局部给药。肥大细胞稳定剂，首个获批的药物是色甘酸钠，用于治疗春季结膜炎等眼部过敏反应。这些疾病通常需要使用抗炎药物治疗，例如眼用非甾体抗炎药或局部类固醇，但长期使用这些药物可能会产生全身性或毒性作用。虽然肥大细胞稳定剂在减轻炎症方面不如局部类固醇有效，但它提供了一种新的治疗选择，且不良反应极少。洛度沙胺由爱尔康公司以商品名Alomide销售。
洛度沙胺是一种肥大细胞稳定剂。洛度沙胺的生理效应是通过减少组胺释放实现的。
洛度沙胺是一种合成的肥大细胞稳定剂，具有抗炎活性。洛度沙胺似乎能抑制抗原刺激的钙离子跨肥大细胞膜转运，从而抑制肥大细胞脱颗粒以及组胺、白三烯和其他引起超敏反应的物质的释放。洛度沙胺还能抑制嗜酸性粒细胞趋化性。局部应用于眼部时，该药物可预防角膜炎或结膜炎的相关症状。
另见：洛度沙胺氨丁三醇（有盐形式）。

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药物适应症
适用于治疗春季角结膜炎、春季结膜炎和春季角膜炎等眼部疾病。
FDA标签

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作用机制
虽然洛度沙胺的确切作用机制尚不清楚，但据推测，它能阻止抗原刺激后钙离子流入肥大细胞，从而稳定肥大细胞膜。通过稳定肥大细胞膜，防止其脱颗粒，洛度沙胺进而抑制细胞内组胺和其他趋化因子的释放，而这些因子正是引起眼部症状的主要原因。洛度沙胺的作用机制可能与色甘酸钠相似，因为两者均表现出交叉速效耐受性。

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药效学
洛度沙胺是一种肥大细胞稳定剂，可抑制体内I型速发型超敏反应。洛度沙胺治疗可抑制与反应素或IgE以及抗原介导的反应相关的皮肤血管通透性增加。

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总之，洛度沙胺似乎是一种非常有效的药物，能够抑制嗜酸性粒细胞对fMLP和IL-5的趋化反应，并减少细胞溶解颗粒蛋白的释放。洛度沙胺对嗜酸性粒细胞介导的细胞毒性的强效抑制作用证实了这些结果的功能相关性。
值得注意的是，浓度为 10 µg/ml 的洛沙沙胺可对嗜酸性粒细胞活化的各个参数（趋化反应、介质释放和抗体依赖性细胞毒性）产生部分但显著的抑制作用。这些不同的作用在体内可能具有协同效应，因此需要更低的浓度。洛沙沙胺对肥大细胞活化（如前所述）以及对嗜酸性粒细胞趋化性和脱颗粒作用的综合影响表明，洛沙沙胺可显著降低组织中嗜酸性粒细胞的致病潜力，是一种治疗嗜酸性粒细胞疾病（包括过敏性结膜炎）的非常有效的药物。[2]

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本研究还表明，EC 和 UW 这两种最常用的临床肺保存液并非最佳选择，因为添加洛沙沙胺后，它们的保存效果均显著改善。在开发新的肺保存液时，我们认为考虑肥大细胞在再灌注损伤中的作用，并将肥大细胞稳定剂加入保存液中，可能是有益的。[3]

C11H6CLN3O6

311.63484

310.995

C, 42.40; H, 1.94; Cl, 11.38; N, 13.48; O, 30.80

53882-12-5

Lodoxamide tromethamine; 63610-09-3

44564

Off-white to pink solid powder

1.78g/cm3

1.673

0.403

156.59

4

7

4

21

489

0

OC(C(NC1=C(Cl)C(NC(C(O)=O)=O)=CC(C#N)=C1)=O)=O

RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C11H6ClN3O6/c12-7-5(14-8(16)10(18)19)1-4(3-13)2-6(7)15-9(17)11(20)21/h1-2H,(H,14,16)(H,15,17)(H,18,19)(H,20,21)

2-[2-chloro-5-cyano-3-(oxaloamino)anilino]-2-oxoacetic acid

Lodoxamidum; U-42585E; Lodoxamide; 53882-12-5; Lodoxamidum [INN-Latin]; Lodoxamida [INN-Spanish]; UNII-SPU695OD73; SPU695OD73; U42585E; U-42585-E; Lodoxamida

2934.99.03.00

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~50 mg/mL (~160.5 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 3.57 mg/mL (11.46 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 35.7 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.02 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.02 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。