| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary molecular target of LRRK2 inhibitor 1 is leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), a multi-domain protein kinase that has been implicated in both familial and sporadic Parkinson's disease. LRRK2 inhibitor 1 is a potent and selective LRRK2 inhibitor with an IC50 of 13 nM. The compound also inhibits DCLK1 kinase with an IC50 of 2.61 nM. LRRK2 inhibitor 1 has a pIC50 of 6.8 for LRRK2. By inhibiting LRRK2 kinase activity, the compound reduces LRRK2-mediated phosphorylation of its substrates, which is believed to contribute to the pathogenesis of Parkinson's disease. The compound's selectivity for LRRK2 over other kinases is an important feature for its potential therapeutic use.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外研究表明，LRRK2抑制剂1是一种高效且选择性的LRRK2激酶活性抑制剂。该化合物对LRRK2的IC50值为13 nM，同时对DCLK1激酶也有抑制作用，IC50值为2.61 nM。在细胞实验中，LRRK2抑制剂1通过降低LRRK2底物（如Rab蛋白）的磷酸化水平来降低LRRK2活性。该化合物在细胞实验中表现出良好的细胞渗透性和效力。在表达LRRK2的细胞系中，用LRRK2抑制剂1处理可降低LRRK2的自身磷酸化水平以及下游靶点的磷酸化水平。该化合物的选择性已针对一系列激酶进行了评估，证实了其对LRRK2和DCLK1的特异性。这些体外活性支持将其用作研究LRRK2生物学的工具。
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| 体内研究 (In Vivo) |
LRRK2抑制剂1的体内研究已证实其在帕金森病动物模型中具有疗效。该化合物可口服，给药方便。临床前研究表明，LRRK2抑制剂1可降低细胞和帕金森病动物模型中的LRRK2活性。在啮齿动物模型中，该化合物已被证实可降低脑内LRRK2介导的底物磷酸化水平，表明其具有靶点结合能力。该化合物良好的口服生物利用度和脑渗透性使其成为帕金森病治疗药物的潜在候选药物。体内研究方案通常包括口服LRRK2抑制剂1，剂量根据药代动力学研究确定。研究终点包括评估LRRK2底物磷酸化水平、帕金森病模型的行为学结果以及脑组织病理学检查。
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| 酶活实验 |
对于 LRRK2 激酶活性测定，重组人 LRRK2 的酶活性可通过放射性或荧光法测定。纯化的 LRRK2 酶与不同浓度的 LRRK2 抑制剂 1（通常为 0.001-100 µM）在含有 50 mM HEPES（pH 7.5）、10 mM MgCl₂、1 mM DTT 和 0.01% Triton X-100 的反应缓冲液中于 30°C 孵育。加入 ATP 和底物（例如 LRRKtide 或肽底物）启动反应，并孵育 30-60 分钟。放射性测定使用 [γ-³²P]-ATP，反应产物点样于磷酸纤维素滤膜上，洗涤后通过闪烁计数。荧光法测定使用偶联酶法或荧光偏振法测定 ADP 的生成量。 IC50值由剂量反应曲线计算得出。为了进行选择性分析，需要对化合物进行一系列激酶（例如DCLK1和其他激酶）的测试，以评估其选择性。
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| 细胞实验 |
对于细胞实验，将表达LRRK2的细胞（例如，过表达LRRK2的HEK-293细胞或神经元细胞）培养于合适的培养基中。将细胞接种于6孔板或96孔板中，并用不同浓度（0.001-10 µM）的LRRK2抑制剂1处理1-4小时。用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液裂解细胞。通过Western blot检测LRRK2底物（例如，Rab10、Rab12）的磷酸化水平，并使用磷酸化特异性抗体来评估LRRK2活性。同时，也评估LRRK2的自身磷酸化。
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| 动物实验 |
体内研究采用成年小鼠或大鼠（6-8周龄）。LRRK2抑制剂1配制于溶剂中（例如，0.5%甲基纤维素或10% DMSO的PEG400溶液），并以1-50 mg/kg的剂量口服给药，通常每日一次，持续1-14天。在靶点结合研究中，动物接受化合物治疗后，在不同时间点（给药后1-24小时）采集脑组织。制备脑组织裂解液，并通过Western blot分析LRRK2底物磷酸化情况。在药代动力学研究中，在不同时间点采集血液和脑组织样本，并通过LC-MS进行化合物定量分析。在帕金森病模型的行为学研究中，动物可接受LRRK2抑制剂1治疗2-4周，并进行行为学测试（转棒测试、旷场测试、爬杆测试）。在神经化学研究中，通过HPLC分析脑组织中的多巴胺及其代谢物。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
LRRK2抑制剂1的药代动力学数据显示其具有口服活性。该化合物具有良好的口服生物利用度和脑渗透性，这对于帕金森病治疗药物而言至关重要。该化合物的药代动力学特征支持每日一次给药。具体的药代动力学参数，包括半衰期、Cmax、Tmax和AUC，可能已在已发表的研究中有所提及，但尚未在公开领域广泛报道。该化合物良好的药代动力学特性使其有望成为帕金森病的候选药物。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于LRRK2抑制剂1是一种研究用化合物，其毒理学数据有限。临床前研究表明，该化合物在药理活性剂量下具有良好的耐受性。目前尚未有急性毒性、器官特异性毒性或致突变性方面的报道。与所有研究用化合物一样，在处理LRRK2抑制剂1时应采取适当的安全预防措施，包括使用个人防护装备并在通风良好的区域工作。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LRRK2抑制剂1（CAS号：1802525-61-6）是一种高效、选择性强且口服有效的富含亮氨酸重复激酶2 (LRRK2) 抑制剂，IC50值为13 nM。它还能抑制DCLK1激酶，IC50值为2.61 nM，对LRRK2的pIC50值为6.8。该化合物可降低帕金森病细胞和动物模型中的LRRK2活性。其分子式为C₂₀H₂₃N₅O₄，分子量为397.43。LRRK2抑制剂1是一种有前景的帕金森病治疗候选药物，也可用作研究LRRK2生物学的科研工具。本品仅供科研使用。
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| 分子式 |
C20H23N5O4
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|---|---|
| 分子量 |
397.427724123001
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| 精确质量 |
397.175
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| CAS号 |
1802525-61-6
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| PubChem CID |
118286428
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.3
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| tPSA |
102
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
547
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O1CCN(C(C2C=CC(=C(C=2)OC)NC2=NC(=C3C=CNC3=N2)OCC)=O)CC1
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| InChi Key |
OTTOCUYGSZUQOI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H23N5O4/c1-3-29-18-14-6-7-21-17(14)23-20(24-18)22-15-5-4-13(12-16(15)27-2)19(26)25-8-10-28-11-9-25/h4-7,12H,3,8-11H2,1-2H3,(H2,21,22,23,24)
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| 化学名 |
[4-[(4-ethoxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-methoxyphenyl]-morpholin-4-ylmethanone
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~62.5 mg/mL (~157.26 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.23 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (5.23 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.23 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5162 mL | 12.5808 mL | 25.1617 mL | |
| 5 mM | 0.5032 mL | 2.5162 mL | 5.0323 mL | |
| 10 mM | 0.2516 mL | 1.2581 mL | 2.5162 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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