| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HAO1 (hydroxyacid oxidase 1, encoding glycolate oxidase). Lumasiran is an siRNA that targets the HAO1 messenger RNA (mRNA). By binding to the HAO1 mRNA, it triggers RNA interference-mediated degradation of the transcript, reducing the expression of the glycolate oxidase (GO) enzyme. Glycolate oxidase is responsible for the oxidation of glycolate to glyoxylate. By depleting glycolate oxidase, lumasiran inhibits the synthesis of oxalate, the toxic metabolite directly associated with the clinical manifestations of PH1. This mechanism reduces oxalate overproduction in the liver.
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| 体外研究 (In Vitro) |
PH1 进行性肾损伤的原因是尿草酸排泄，而 lumasiran 可减少尿草酸排泄 [1]。
由于lumasiran等siRNA疗法的活性依赖于内源性RNA诱导沉默复合物（RISC），因此无细胞检测方法并不适用。然而，可以通过将siRNA转染至肝细胞系（例如Huh-7、HepG2）中，并利用qRT-PCR检测HAO1 mRNA的敲低水平，以及利用Western blot检测乙醇酸氧化酶蛋白的表达水平，在细胞系统中评估其效力。HAO1 mRNA敲低的EC50值通常在低皮摩尔至纳摩尔范围内。lumasiran不直接与蛋白靶点结合，而是与特定的互补mRNA序列杂交。通过对siRNA种子序列与人类转录组进行生物信息学分析，证实了其特异性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
Lumasiran 是一种 RNA 干扰 (RNAi) 药物，可通过皮下注射进行靶向治疗 [2]。
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| 酶活实验 |
Lumasiran 是一种 RNAi 疗法，而非小分子药物，因此不适用于标准的无细胞酶活性测定。其作用机制在原代人肝细胞中得到验证。将细胞用 Lumasiran（溶于含转染试剂的 Opti-MEM 培养基中）处理 24-48 小时。通过 qRT-PCR 检测 HAO1 mRNA 的减少，并以管家基因（例如 GAPDH）进行标准化。通过蛋白质印迹法检测乙醇酸氧化酶蛋白的减少。通过酶活性测定或 LC-MS/MS 检测细胞培养基中草酸盐生成量的减少来评估其功能性后果。Lumasiran 具有极高的活性，靶点敲低的 EC50 值低于纳摩尔级。GalNAc 修饰使其能够通过去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR) 被肝细胞摄取。
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| 细胞实验 |
通常在原代人肝细胞或表达ASGPR和HAO1的肝细胞系（例如Hep3B、Huh-7）中评估lumasiran在细胞培养中的活性。将细胞接种于96孔或24孔板中，并使其过夜贴壁。Lumasiran通常与脂质体转染试剂（例如Lipofectamine 2000）结合以进行递送，其浓度范围为0.0001-100 nM。对于未偶联的siRNA，需要进行转染。对于GalNAc偶联的siRNA（模拟药物），无需转染即可通过ASGPR摄取，但转染可能会增强其摄取。24-72小时后，裂解细胞，并使用TaqMan探针通过qRT-PCR定量HAO1 mRNA。计算相对于阴性对照siRNA的敲低百分比，并确定EC50值。通过蛋白质印迹法确认蛋白质水平。
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| 动物实验 |
lumasiran 的体内活性已在动物模型（小鼠、大鼠、猴子）和患者中得到证实。在典型的疗效研究中，lumasiran 皮下注射（SC）给野生型或 HAO1 转基因小鼠，或注射给 PH1 大鼠模型（羟脯氨酸负荷模型）。剂量范围为 0.3-10 mg/kg，每月一次或更少次数。在给药后不同时间点（例如，第 1、7、14、21、28 天）采集肝组织。采用 qRT-PCR 检测 HAO1 mRNA 水平，并检测肝匀浆中乙醇酸氧化酶的酶活性。主要生物标志物是血浆和尿液中的草酸盐水平，采用酶法草酸氧化酶测定或液相色谱-质谱联用（LC-MS）进行测定。 Lumasiran治疗可导致HAO1 mRNA水平呈剂量依赖性降低（抑制率>90%）、GO活性降低（抑制率>90%），并持续减少尿草酸排泄。其作用持续时间可达数周，与RNAi药理学特性相符。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Lumasiran 是一种具有独特药代动力学/药效学特征的 siRNA 疗法。皮下注射后，它被吸收进入体循环，主要通过 GalNAc-ASGPR 介导的摄取分布于肝脏。其血浆半衰期较短（数小时），但对 HAO1 mRNA 的药效作用可持续数周。在人体中，皮下注射 3 mg/kg 后，约 4 小时即可达到最大血浆浓度 (Cmax)。该药物通过内体降解清除。肝脏消除半衰期约为 10-20 天，支持每月一次或每季度一次的给药方案。主要排泄途径是核苷酸。GalNAc 缀合物具有较高的肝脏/血浆比值，这是其关键特征。由于它不是 CYP450 酶的底物或抑制剂，因此预计不会发生具有临床意义的药物相互作用。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前毒理学研究中，鲁马西兰耐受性良好。动物实验的主要发现是预期的靶向效应（草酸盐合成减少）和注射部位反应。未观察到显著的脱靶效应。GalNAc 偶联具有较高的安全范围。在人体临床试验（III期 ILLUMINATE 研究）中，最常见的不良事件是注射部位反应（例如，红斑、疼痛）和鼻咽炎。与该药物相关的严重不良事件罕见。鲁马西兰不会引起显著的器官毒性、血液学异常或肝功能障碍。它不具有遗传毒性。上市后监测仍在继续，以评估其长期安全性。由于它是一种 RNAi 药物，因此不经肝脏代谢，也不会引起肝毒性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Lumasiran（Oxlumo®）是首个获得FDA批准用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）的RNAi疗法，于2020年11月获批。该药由Alnylam Pharmaceuticals公司研发。在初始负荷剂量后，每三个月（每季度）皮下注射一次。Lumasiran是一种2'-O-甲基修饰的双链siRNA，与三分支GalNAc配体偶联。其获批基于III期ILLUMINATE-A试验的结果，该试验显示24小时尿草酸排泄量减少了65%。CAS号为1834610-13-7。该药以溶液或冻干粉的形式提供，仅供研究使用。其分子量约为16,763 g/mol（符合WHO-10280标准）。Lumasiran不适用于人体研究。它是处方药。
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| CAS号 |
1834610-13-7
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~100 mg/mL
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 50 mg/mL (Infinity mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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