| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Target: RARγ (binding Ki = 1.1 ± 0.3 nM; functional Kb = 7.1 ± 4.9 nM, max inhibition >100% in cell-based co-transfection assay)
RARα (binding Ki >1700 nM; functional Kb >4440 nM) RARβ (binding Ki >2980 nM; functional Kb = 1510 nM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
实验发现，LY2955303 与 RARα、RARβ 和 RARγ 的结合 Ki 值分别为 >1700 nM、>2980 nM 和 1.09 nM。RARγ 的功能性 Ki 值为 7.1±4.9 nM[1]。体外实验表明，LY2955303 对 RARγ 的结合亲和力和选择性均高于 RARα 和 RARβ。结合 Ki 值：RARγ = 1.1 ± 0.3 nM，RARα >1700 nM（选择性 >1560 倍），RARβ >2980 nM（选择性 >2744 倍）。 [1]
在利用HEK293细胞进行的细胞共转染功能分析中，LY2955303表现出强效的RARγ拮抗剂活性，其Kb值为7.1 ± 4.9 nM，最大抑制率>100%。对于RARα，Kb值>4440 nM；对于RARβ，Kb值为1510 nM。[1] 作为一种两性离子，LY2955303在模拟肠液中的溶解度显著提高，>1.0 mg/mL。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
单次给药的屏障药物LY2955303显示出剂量反应效应，并且该药物可降低负重差异（ED50=0.72 mg/kg）[1]。
体内实验：在单碘乙酸（MIA）诱导的大鼠骨关节炎样关节疼痛模型中，单次口服LY2955303可剂量依赖性地降低负重差异（关节疼痛的指标），其ED50为0.72 mg/kg。其最大镇痛效果与其他镇痛药相似。 [1] 在一项为期14天的大鼠毒理学研究中，LY2955303在10 mg/kg剂量下未显示任何不良睾丸效应（暴露量为ED50有效暴露量的59倍），而在30 mg/kg剂量下观察到睾丸退化（暴露量为有效暴露量的239倍）。[1] |
| 细胞实验 |
细胞实验：采用瞬时转染人胚肾HEK293细胞测定功能性拮抗剂活性。该HEK293细胞经SV40启动子下游的融合GAL4 DNA结合域（DBD）与RARγ、RARα或RARβ配体结合域（LBD）融合而成的杂合体，以及含有5×GAL4反应元件、位于萤火虫荧光素酶基因上游的报告质粒。在全反式维甲酸（ATRA）存在下测定拮抗剂活性，ATRA浓度为相应的EC80值（RARα和RARγ为15 nM，RARβ为10 nM）。抑制率基于单独存在（基线）和不存在（100%抑制）ATRA时的反应计算得出。IC50值采用四参数逻辑拟合计算，表观Kb值采用Cheng-Prusoff方程计算，其中ATRA的EC50值在每次实验中均已确定。所有报告数据均来自至少 3 个重复实验。[1]
|
| 动物实验 |
动物实验方案：大鼠单碘乙酸（MIA）骨关节炎样关节疼痛模型：对大鼠后肢关节进行单次关节内注射MIA。注射后9天，对侧肢体与同侧肢体的负重差异约为22 g。同日，单次口服给予LY2955303，以评估剂量依赖性镇痛效果（ED50 = 0.72 mg/kg）。[1]
大鼠药代动力学研究：口服给予LY2955303，剂量分别为10、30和100 mg/kg，结果显示Cmax和AUC呈比例增加，且在长达14天的慢性给药过程中未观察到药物蓄积。[1] 大鼠14天毒理学研究：口服给予LY2955303，以评估其对睾丸的不良反应。评估的剂量包括 0.72 mg/kg（ED50）、10 mg/kg（无不良反应剂量）和 30 mg/kg（观察到睾丸退化）。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
ADME/药代动力学：LY2955303在大鼠体内的口服生物利用度为26%（静脉注射2 mg/kg和口服10 mg/kg测定）。[1]
在大鼠体内，口服10、30和100 mg/kg剂量后，Cmax和AUC均呈比例增加，且在长达14天的慢性给药过程中未观察到药物蓄积。[1] 由于该化合物为两性离子，其在模拟肠液中的溶解度>1.0 mg/mL。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性/毒代动力学：在一项为期14天的大鼠毒理学研究中，LY2955303在10 mg/kg的口服剂量下未显示任何不良睾丸效应（暴露量是有效ED50 0.72 mg/kg时的59倍，其中ED50时的暴露AUC为154 ng·h/mL，10 mg/kg时的暴露AUC为9100 ng·h/mL）。在30 mg/kg剂量下观察到睾丸退化（暴露AUC = 36,800 ng·h/mL；暴露量是有效ED50时的239倍）。[1]
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
补充信息：视黄酸受体（RARα、β、γ）是核受体，可作为配体激活的转录因子发挥作用。全反式视黄酸（ATRA）是RAR的天然配体，对关节软骨有害，并与骨关节炎中的软骨破坏有关。RAR拮抗剂可能预防或逆转视黄酸介导的软骨破坏，并减轻骨关节炎疼痛。[1] 先前的泛RAR拮抗剂BMS-189453在啮齿动物关节疼痛模型中显示出疗效，但在大鼠中，即使剂量低至2 mg/kg，也会引起不可接受的睾丸不良反应。基因研究表明，RARα基因敲除小鼠出现睾丸退化，而RARγ基因敲除小鼠则未出现睾丸退化，这支持了选择性RARγ拮抗可以避免睾丸毒性的假设。 LY2955303 的设计目标是对 RARγ 的选择性比 RARα 和 RARβ 高 1000 倍以上，并且在 MIA 模型中，其在远低于引起睾丸毒性的暴露量下表现出疗效，这与改进的安全性相一致。[1]
|
| 分子式 |
C36H42N4O3
|
|---|---|
| 分子量 |
578.743689060211
|
| 精确质量 |
578.325
|
| CAS号 |
1433497-19-8
|
| PubChem CID |
71552369
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
5.1
|
| tPSA |
78.7
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
43
|
| 分子复杂度/Complexity |
927
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1C=CC(=CC=1)N1C(=CC(C2C=CC(C(=O)O)=CC=2)=N1)C1C=C(C=C(C=1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)N1CCN(C)CC1
|
| InChi Key |
YVXYHNKIOFSFMZ-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C36H42N4O3/c1-35(2,3)28-20-27(21-29(22-28)36(4,5)6)32-23-31(24-8-10-26(11-9-24)34(42)43)37-40(32)30-14-12-25(13-15-30)33(41)39-18-16-38(7)17-19-39/h8-15,20-23H,16-19H2,1-7H3,(H,42,43)
|
| 化学名 |
4-(5-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl)benzoic acid
|
| 别名 |
LY-2955303; LY2955303; LY 2955303.
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~30 mg/mL (~51.84 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.46 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.46 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7279 mL | 8.6395 mL | 17.2789 mL | |
| 5 mM | 0.3456 mL | 1.7279 mL | 3.4558 mL | |
| 10 mM | 0.1728 mL | 0.8639 mL | 1.7279 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
