| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Target: RARγ (binding Ki = 1.1 ± 0.3 nM; functional Kb = 7.1 ± 4.9 nM, max inhibition >100% in cell-based co-transfection assay)
RARα (binding Ki >1700 nM; functional Kb >4440 nM) RARβ (binding Ki >2980 nM; functional Kb = 1510 nM) [1] LY-2955303 targets retinoic acid receptor gamma (RARγ), a nuclear receptor that regulates gene expression in response to retinoic acid. It acts as a potent and selective antagonist of RARγ with a Ki of 1.09 nM. The compound has high selectivity for RARγ over RARα (Ki >1.70 µM) and RARβ (Ki >2.98 µM). By antagonizing RARγ, LY-2955303 modulates the expression of genes involved in pain, inflammation, and mood regulation. The compound's mechanism positions it as a candidate for addressing pain, mood disorders, and inflammation by supporting elevated levels of endogenous cannabinoids. LY-2955303 is being investigated as a potential therapeutic agent for osteoarthritis pain. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
实验发现，LY2955303 与 RARα、RARβ 和 RARγ 的结合 Ki 值分别为 >1700 nM、>2980 nM 和 1.09 nM。RARγ 的功能性 Ki 值为 7.1±4.9 nM[1]。体外实验表明，LY2955303 对 RARγ 的结合亲和力和选择性均高于 RARα 和 RARβ。结合 Ki 值：RARγ = 1.1 ± 0.3 nM，RARα >1700 nM（选择性 >1560 倍），RARβ >2980 nM（选择性 >2744 倍）。 [1]
在利用HEK293细胞进行的细胞共转染功能分析中，LY2955303表现出强效的RARγ拮抗剂活性，其Kb值为7.1 ± 4.9 nM，最大抑制率>100%。对于RARα，Kb值>4440 nM；对于RARβ，Kb值为1510 nM。[1] 作为一种两性离子，LY2955303在模拟肠液中溶解度显著提高，>1.0 mg/mL。[1] 体外研究表明，LY-2955303是一种强效且选择性的RARγ拮抗剂。该化合物对RARγ的Ki值为1.09 nM，对RARα（Ki > 1.70 µM）和RARβ（Ki > 2.98 µM）具有高度选择性。该化合物能有效抑制RARγ介导的信号通路，而不影响RARα或RARβ通路。这些体外实验结果证实了该化合物对RARγ的效力和选择性。该化合物拮抗RARγ的能力已在多种基于细胞的实验中得到证实，包括报告基因实验和基因表达分析。LY-2955303是研究RARγ在疼痛、炎症和情绪调节中作用的宝贵工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
单次给药的屏障药物LY2955303显示出剂量反应效应，并且该药物可降低负重差异（ED50=0.72 mg/kg）[1]。
体内实验：在单碘乙酸（MIA）诱导的大鼠骨关节炎样关节疼痛模型中，单次口服LY2955303可剂量依赖性地降低负重差异（关节疼痛的指标），其ED50为0.72 mg/kg。其最大镇痛效果与其他镇痛药相似。 [1] 在一项为期14天的大鼠毒理学研究中，LY2955303在10 mg/kg剂量下未显示睾丸不良反应（暴露量是有效剂量ED50的59倍），而在30 mg/kg剂量下观察到睾丸退化（暴露量是有效剂量的239倍）。[1] 关于LY-2955303的体内研究有限，但该化合物正被研究用于治疗骨关节炎疼痛。其作用机制使其有望通过提高内源性大麻素水平来治疗疼痛、情绪障碍和炎症。作为一种RARγ拮抗剂，LY-2955303具有调节疼痛通路和减轻体内炎症的潜力。然而，LY-2955303的具体体内数据，包括在疼痛动物模型中的疗效和药代动力学参数，在公开资料中尚未得到充分记录。研究级 LY-2955303 仅供实验室使用。需要进一步研究以全面评估其体内疗效和安全性。 |
| 酶活实验 |
LY-2955303 的非细胞结合试验通常包括使用放射性配体结合或荧光偏振技术测定其与维甲酸受体（RARα、RARβ、RARγ）的亲和力。在标记参考配体的存在下，测试化合物在不同浓度下的结合情况，以确定其对每种受体的 Ki 值。试验在生理 pH 值和温度下的缓冲体系中进行，孵育时间经过优化以达到结合平衡。非特异性结合在过量未标记配体的存在下测定。Ki 值使用竞争性结合曲线和 Cheng-Prusoff 方程计算。这些试验对于表征 LY-2955303 对 RARγ 相对于 RARα 和 RARβ 的效力和选择性至关重要。
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| 细胞实验 |
细胞实验：采用瞬时转染人胚肾HEK293细胞测定功能性拮抗剂活性。该HEK293细胞经SV40启动子下游的融合GAL4 DNA结合域（DBD）与RARγ、RARα或RARβ配体结合域（LBD）融合而成的杂合体，以及含有5×GAL4反应元件、位于萤火虫荧光素酶基因上游的报告质粒。在全反式维甲酸（ATRA）存在下测定拮抗剂活性，ATRA浓度为相应的EC80值（RARα和RARγ为15 nM，RARβ为10 nM）。抑制率基于单独存在（基线）和不存在（100%抑制）ATRA时的反应计算得出。IC50值采用四参数逻辑拟合计算，表观Kb值采用Cheng-Prusoff方程计算，其中ATRA的EC50值在每次实验中均已确定。所有报告数据均来自至少 3 个重复实验。[1]
LY-2955303 的体外细胞实验通常使用表达维甲酸受体的细胞系，例如转染了 RARα、RARβ 或 RARγ 的 HEK-293 或 COS-7 细胞。将细胞培养于合适的培养基中，并在有或无维甲酸的情况下，用不同浓度的 LY-2955303 处理。通过测量在维甲酸反应元件 (RARE) 控制下的报告基因（例如，荧光素酶）的表达来评估受体激活。通过化合物抑制维甲酸诱导的报告基因表达的能力来评估其拮抗活性。使用 MTT 或类似方法评估细胞毒性，以确保观察到的效应并非由细胞死亡引起。LY-2955303 通常溶解于 DMSO 中，并用培养基稀释，同时设置适当的对照。 |
| 动物实验 |
动物实验方案：大鼠单碘乙酸（MIA）骨关节炎样关节疼痛模型：对大鼠后肢关节进行单次关节内注射MIA。注射后9天，对侧肢体与同侧肢体的负重差异约为22 g。同日，单次口服给予LY2955303，以评估剂量依赖性镇痛效果（ED50 = 0.72 mg/kg）。[1]
大鼠药代动力学研究：口服给予LY2955303，剂量分别为10、30和100 mg/kg，结果显示Cmax和AUC呈比例增加，且在长达14天的慢性给药过程中未观察到药物蓄积。[1] 大鼠14天毒理学研究：口服给予LY2955303，以评估其对睾丸的不良反应。评估的剂量包括 0.72 mg/kg（ED50）、10 mg/kg（无不良反应剂量）和 30 mg/kg（观察到睾丸退化）。[1] LY-2955303 的体内动物研究通常采用啮齿动物疼痛模型，例如骨关节炎或炎症性疼痛模型，以评估该化合物的镇痛效果。动物将接受不同剂量的 LY-2955303 给药，通常采用口服或腹腔注射。评估疼痛行为，例如爪缩回阈值或负重能力。然而，已发表的关于 LY-2955303 的具体体内数据并不详尽。该化合物主要用作研究 RARγ 生物学的工具，以及开发 RARγ 靶向疼痛和炎症疗法的先导化合物。需要进一步的研究来验证其体内疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
ADME/药代动力学：LY2955303 在大鼠体内的口服生物利用度为 26%（静脉注射 2 mg/kg 和口服 10 mg/kg 测定）。[1] 在大鼠体内，口服 10、30 和 100 mg/kg 的 LY2955303 可使 Cmax 和 AUC 成比例增加，且在长达 14 天的慢性给药过程中未观察到药物蓄积。[1] 由于该化合物为两性离子，其在模拟肠液中的溶解度 >1.0 mg/mL。[1] 公开可用的 LY-2955303 药代动力学数据有限。该化合物的分子量为 578.74 g/mol，分子式为 C36H42N4O3。作为一种小分子化合物，LY-2955303 预计可经胃肠道吸收并分布至组织。然而，其详细的药代动力学参数，例如半衰期、Cmax、AUC 和生物利用度，尚未得到充分报道。该化合物的溶解度和稳定性是其用于体外和体内研究的重要因素。研究级 LY-2955303 仅供实验室使用。需要进一步的药代动力学研究来全面表征该化合物的吸收、分布、代谢和排泄。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性/毒代动力学：在一项为期14天的大鼠毒理学研究中，LY2955303在10 mg/kg的口服剂量下未显示任何不良睾丸效应（暴露量是有效剂量ED50 0.72 mg/kg的59倍，其中ED50时的暴露AUC为154 ng·h/mL，10 mg/kg时的暴露AUC为9100 ng·h/mL）。在30 mg/kg剂量下观察到睾丸退化（暴露AUC = 36,800 ng·h/mL；暴露量是有效剂量的239倍）。[1]
LY-2955303的毒理学数据有限。作为一种研究化合物，LY-2955303仅供实验室使用，不得用于人类消费。临床开发需要进行标准的毒理学评估，包括急性毒性和慢性毒性研究。然而，这些数据尚未公开。体外研究表明，LY-2955303 可在有效拮抗 RARγ 且不引起显著细胞毒性的浓度下使用。该化合物的体内安全性尚未得到充分表征。与所有研究用化学品一样，处理 LY-2955303 时应采取适当的安全预防措施。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
补充信息：视黄酸受体（RARα、β、γ）是核受体，可作为配体激活的转录因子发挥作用。全反式视黄酸（ATRA）是RAR的天然配体，对关节软骨有害，并与骨关节炎中的软骨破坏有关。RAR拮抗剂可能预防或逆转视黄酸介导的软骨破坏，并减轻骨关节炎疼痛。[1] 先前的泛RAR拮抗剂BMS-189453在啮齿动物关节疼痛模型中显示出疗效，但在大鼠中，即使剂量低至2 mg/kg，也会引起不可接受的睾丸不良反应。基因研究表明，RARα基因敲除小鼠出现睾丸退化，而RARγ基因敲除小鼠则未出现睾丸退化，这支持了选择性RARγ拮抗可以避免睾丸毒性的假设。 LY2955303 的设计目标是对 RARγ 的选择性比 RARα 和 RARβ 高 1000 倍以上，并且在 MIA 模型中，其在显著低于引起睾丸毒性的暴露剂量下即可发挥疗效，这与更高的安全性相符。[1]
LY-2955303 是一种强效且选择性的视黄酸受体 γ (RARγ) 拮抗剂。其分子式为 C36H42N4O3，CAS 编号为 1433497-19-8。LY-2955303 对 RARγ 的 Ki 值为 1.09 nM，并且对 RARα (Ki > 1.70 µM) 和 RARβ (Ki > 2.98 µM) 具有高度选择性。该化合物正在被研究用于治疗骨关节炎疼痛。其作用机制支持内源性大麻素水平升高。 LY-2955303 未经批准用于临床，仅是一种研究用化合物。 |
| 分子式 |
C36H42N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
578.743689060211
|
| 精确质量 |
578.325
|
| CAS号 |
1433497-19-8
|
| PubChem CID |
71552369
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.1
|
| tPSA |
78.7
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
43
|
| 分子复杂度/Complexity |
927
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1C=CC(=CC=1)N1C(=CC(C2C=CC(C(=O)O)=CC=2)=N1)C1C=C(C=C(C=1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)N1CCN(C)CC1
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| InChi Key |
YVXYHNKIOFSFMZ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C36H42N4O3/c1-35(2,3)28-20-27(21-29(22-28)36(4,5)6)32-23-31(24-8-10-26(11-9-24)34(42)43)37-40(32)30-14-12-25(13-15-30)33(41)39-18-16-38(7)17-19-39/h8-15,20-23H,16-19H2,1-7H3,(H,42,43)
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| 化学名 |
4-(5-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl)benzoic acid
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| 别名 |
LY-2955303; LY2955303; LY 2955303.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~30 mg/mL (~51.84 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.46 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.46 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7279 mL | 8.6395 mL | 17.2789 mL | |
| 5 mM | 0.3456 mL | 1.7279 mL | 3.4558 mL | |
| 10 mM | 0.1728 mL | 0.8639 mL | 1.7279 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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