| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
LY-345899 is an inhibitor of the cytoplasmic methylene tetrahydrofolate dehydrogenase/cyclohydrolase domain of the human trifunctional enzyme MTHFD1 (also referred to as DC301 in the context of its crystal structure). [2]
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| 体外研究 (In Vitro) |
线粒体和细胞质中的 MTHFD 酶可被 LY 345899 抑制 [4]。在体外，LY 345899 可能会损害贴壁独立性，而在体内，它可能会导致肿瘤发展和转移，扰乱 NADPH 和氧化还原平衡，并在缺氧等氧化应激条件下加速细胞死亡 [4]。
用 LY-345899 处理72小时，降低了MTHFD2高表达的结直肠癌细胞系（LoVo， SW620， HCT116）的细胞活力。[4] 用低剂量 LY-345899 (1 μM) 处理14天，显著减少了结直肠癌细胞的集落形成。[4] 用 LY-345899 (10 μM) 处理24小时，降低了结直肠癌细胞内的NADPH/NADP+水平和还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值。[4] LY-345899 处理增加了结直肠癌细胞的活性氧水平，并导致更多的细胞死亡，这种细胞死亡可被抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）挽救。[4] 向培养基中添加5 mM甲酸盐不能挽救 LY-345899 诱导的细胞凋亡，表明细胞死亡可能源于氧化还原状态的改变，而非甲酸盐生成的减少。[4] 用 LY-345899 处理48小时，显著增强了CRC细胞在缺氧条件或悬浮（无贴壁）条件下的细胞死亡。[4] |
| 体内研究 (In Vivo) |
LY345899（腹腔注射；5–10 mg/kg；5 天/周；4 周）的体内研究显示出强大的抗肿瘤活性以及针对 CRC 的治疗活性[1]。
在基于SW620细胞的异种移植瘤模型中，用 LY-345899（剂量为5 mg/kg 或 10 mg/kg/小鼠，腹腔注射，每周5天）治疗显著抑制了肿瘤生长并减轻了肿瘤重量。[4] 在来自两名肝转移结直肠癌患者的患者来源异种移植（PDX）模型中，用 LY-345899（10 mg/kg/小鼠，腹腔注射，每周5天）治疗显著抑制了肿瘤生长。溶媒治疗PDX组的平均肿瘤重量为1.83 (0.19) mg，而 LY-345899 治疗组为0.74 (0.30) mg。[4] LY-345899 治疗小鼠的肿瘤组织免疫组化染色显示，与对照组相比，细胞增殖指数更低，细胞凋亡更高。[4] 在将SW620细胞或PDX组织原位植入裸鼠盲肠的转移模型中，LY-345899 治疗显著减少了肠系膜转移结节的数量。[4] |
| 细胞实验 |
对于细胞活力实验，用 LY-345899 处理结直肠癌细胞72小时，然后使用MTS法测定细胞活力。[4]
对于集落形成实验，用低剂量 LY-345899 (1 μM) 处理CRC细胞14天，然后对集落进行染色和计数。[4] 为测量氧化还原参数，用 LY-345899 (10 μM) 处理细胞24小时。使用商业检测试剂盒测量细胞NADPH/NADP+水平。使用荧光探针CM-H2DCFDA (DCF-DA) 通过流式细胞术测量细胞ROS水平。使用商业GSH/GSSG检测试剂盒测量细胞内还原型和氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）水平。[4] 对于应激条件下的凋亡实验，细胞在常氧、缺氧或悬浮条件下用 LY-345899 处理48小时。通过Annexin V/PI染色和流式细胞术测量细胞死亡。[4] 为测试挽救效应，将细胞与 LY-345899 及5 mM N-乙酰半胱氨酸（NAC）或5 mM甲酸盐共处理，并评估凋亡情况。[4] |
| 动物实验 |
Animal/Disease Models: BABL/c nude colorectal cancer (CRC) model based on SW620 or PDX [4]
Doses: 5-10 mg/kg Route of Administration: intraperitoneal (ip) injection; 5-10 mg/kg; 5 days/week; 4 Weekly Experimental Results: demonstrated lower cell proliferation index and higher cell apoptosis. No statistically significant weight loss or other signs of acute or delayed toxicity were demonstrated in mice. For subcutaneous xenograft tumor growth studies, CRC cells (2 x 10^6 cells in phosphate-buffered saline) were subcutaneously injected into the flank of female BALB/c nude mice. Patient-derived xenograft (PDX) tumors from two patients with liver metastasis were also implanted subcutaneously.[4] When tumors became palpable (approximately 100 mm³ in volume), tumor-bearing mice were randomly assigned to treatment or control groups (5 mice per group for PDX models). Mice were treated with LY-345899 via intraperitoneal injection (i.p.) at doses of 5 mg/kg or 10 mg/kg, administered 5 days per week for 4 weeks. Tumor size was measured every 4 days with calipers, and volume was calculated (V = length × width² / 2). Mice were euthanized when they met institutional criteria, and tumors were excised and weighed.[4] For orthotopic metastasis studies, CRC cells or PDX tissues were surgically implanted into the cecum of nude mice (8 mice per group). Mice were treated with LY-345899 (10 mg/kg, i.p., 5 days per week) for 4 weeks. Afterwards, mice were euthanized, intestines were removed, and metastatic nodules on the intestinal wall were counted.[4] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
In the in vivo studies, no statistically significant body weight loss or other signs of acute or delayed toxicity were observed in any of the mice treated with LY-345899 during the treatment period.[4]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
LY-345899 (also abbreviated as LY34 in a figure) is a substrate analogue inhibitor based on the 5,10-methenyl-tetrahydrofolate (5,10-methenyl-THF) intermediate of the folate pathway.[2]
The crystal structure of the bifunctional methylene tetrahydrofolate dehydrogenase/cyclohydrolase domain of human MTHFD1 (DC301) in complex with LY-345899 has been solved, providing a structural illustration of how a substrate analogue inhibitor binds relative to the NADP co-factor within the enzyme's active site.[2] This structural information is used in the perspective article to compare and contrast the active sites of related enzymes (MTHFD1, MTHFD2, MTHFD2L) for rational drug design purposes, but no functional data (e.g., inhibition constants, cellular efficacy) for LY-345899 is presented.[2] |
| 分子式 |
C20H21N7O7
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|---|---|
| 分子量 |
471.423443555832
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| 精确质量 |
471.15
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| CAS号 |
10538-99-5
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| PubChem CID |
135484014
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
-1.6
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| tPSA |
207
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| 氢键供体(HBD)数目 |
6
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
986
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O=C1N(C2C=CC(C(N[C@H](C(=O)O)CCC(=O)O)=O)=CC=2)CC2CNC3=C(C(NC(N)=N3)=O)N21
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| InChi Key |
JSNFRYBHBVDHSG-KIYNQFGBSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H21N7O7/c21-19-24-15-14(17(31)25-19)27-11(7-22-15)8-26(20(27)34)10-3-1-9(2-4-10)16(30)23-12(18(32)33)5-6-13(28)29/h1-4,11-12H,5-8H2,(H,23,30)(H,28,29)(H,32,33)(H4,21,22,24,25,31)/t11?,12-/m0/s1
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| 化学名 |
(4-(3-amino-1-hydroxy-9-oxo-5,6,6a,7-tetrahydroimidazo[1,5-f]pteridin-8(9H)-yl)benzoyl)-L-glutamic acid
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| 别名 |
LY345899; LY-345899; LY 345899;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~265.16 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.30 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，您可以将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1213 mL | 10.6063 mL | 21.2125 mL | |
| 5 mM | 0.4243 mL | 2.1213 mL | 4.2425 mL | |
| 10 mM | 0.2121 mL | 1.0606 mL | 2.1213 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
MTHFD2-IN-5
TH9028
TH9619
MTHFD2-IN-1
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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