| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 靶点 |
Enterovirus A71 (EV-A71)
LY2334737 is a substrate of human carboxylesterase 2 (CES2); instead, CES2 hydrolyzes the prodrug with Michaelis‑Menten parameters: Km = 43 μmol/L, Vmax = 40 nmol/min/mg protein. CES1 and CES3 showed no hydrolytic activity [1]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
LY2334737 处理在五种表达 CES2 的细胞系中均产生了反应。SK-OV-3 CES2 敲低细胞对 LY2334737 的细胞毒性低于亲代细胞。CES2 的表达水平与转染 CES2 的 HCT-116 细胞的药物反应相关。旁观者实验表明，当细胞与 CES2 共培养而非与模拟转染细胞共培养时，LY2334737 可显著抑制 PC-3-GFP 细胞的生长[1]。除非被 CES2 激活，否则 LY2334737 在体外无细胞毒性。在一组细胞系中，表达CES2的细胞（例如2008、HepG-2、Colo-205、A498、SK-OV-3、MSTO-211H）对LY2334737敏感，其EC50比值（LY2334737/吉西他滨）≤15，而CES2阴性细胞（HCT-116、HEK293）的EC50比值≥300[1]。在稳定转染CES2的HCT-116细胞中，前药的EC50为0.16 μM（比未转染细胞的EC50 = 2.33 μM敏感14倍）。CES1转染并未提高敏感性。在CES2转染细胞中，CES2转录水平与LY2334737细胞毒性之间存在很强的相关性（r² = 0.94）[1]。
在SK-OV-3细胞中敲低CES2（降低80-90%）使LY2334737的敏感性降低了4倍（EC50从1.1 μM增加到4.5 μM）；添加CES2抑制剂洛哌丁胺（10 μM）使亲代细胞的敏感性进一步降低了2.5倍，但对敲低后的细胞几乎没有影响。吉西他滨的细胞毒性未受影响[1]。 旁观者效应：当GFP标记的PC-3细胞（CES2阴性）与表达CES2的HCT-116转染细胞共培养时，LY2334737对PC-3细胞的细胞毒性增强了7.5倍（EC50从1.35 μM降至0.18 μM），与和模拟转染细胞共培养相比。吉西他滨或G418未观察到旁观者效应[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
当以 3.2 mg/kg 的剂量每日一次口服 LY2334737，连续 21 天给药于异种移植瘤模型时，CES2 转染体的肿瘤生长抑制率高于假转染体。在荧光素酶标记的 LM2-4 肿瘤异种移植瘤中，节律性给药 LY2334737 可增加血流量。这种效应可通过对比显微超声轻松测量，并且与肿瘤生物发光的相对增加相一致[3]。
LY2334737 (CAS#: 892128-60-8) 在 6 日龄 BALB/c 小鼠的致死性 EV-A71 感染模型中显示出抗病毒功效。每日一次口服0.32 mg/kg（相当于0.25 mg/kg吉西他滨）连续5次，可使小鼠存活率达到50%（PBS对照组为0%），且平均临床评分较低（最高4分，而对照组为6分）。肢体肌肉组织中的病毒滴度未显著降低（降低0.7 log PFU/mL，p=0.05），但与对照组的严重坏死相比，小鼠的肌肉坏死程度较轻。[2] 在SCID小鼠的原位人乳腺癌（LM2-4luc+）异种移植模型中，每日口服6 mg/kg的LY2334737（CAS号：892128-60-8）治疗3周后，肿瘤生长显著受到抑制（p<0.05）。该药物并未降低微血管密度，反而增加了治疗后1周和3周的肿瘤内血流量。与节律性环磷酰胺联合用药会引起毒性。[3] 在原位人卵巢癌（SKOV3-13）模型中，每日口服 LY2334737（CAS#: 892128-60-8）6 mg/kg 可显著延长生存期，与溶媒对照组相比（p<0.05）。发光成像显示其具有显著的抗肿瘤作用。与低剂量环磷酰胺联合用药并未进一步提高生存期。[3] |
| 酶活实验 |
表达人重组CES1A1、CES2和CES3，并检测其对对硝基苯丁酸酯（PNB）的水解活性以确认其活性。对于LY2334737，将[³H]标记的前药（100 nmol/L）与各重组CES（0.2 μg/μL）在50 mmol/L Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中于37 °C孵育2-18小时。反应用甲醇终止，并通过高效液相色谱法（HPLC）定量吉西他滨的生成。结果表明，只有CES2能够水解该前药。使用2.5-250 μmol/L [³H]LY2334737，孵育30分钟，测定了CES2的动力学参数。 Km = 43 μmol/L，Vmax = 40 nmol/min/mg [1]。
4-甲基伞形酮丁酸酯 (4-MUB) 的水解用于筛选 CES 转染细胞和敲低细胞。将细胞在缓冲液中裂解，与 100 μmol/L 4-MUB 孵育 10 分钟，并测量荧光强度（激发波长 355 nm，发射波长 460 nm）。PNB 的水解在 405 nm 处进行监测 [1]。 |
| 细胞实验 |
使用 CellTiter 96 AQueous One Solution 试剂 (MTS) 检测细胞活力。将细胞接种于 96 孔板（2,000-10,000 个/孔），培养基中含 10% FBS，并用系列稀释的 LY2334737 或吉西他滨处理 3 或 5 天。之后加入 MTS 试剂，并在 490 nm 波长处读取吸光度值。计算 EC50 值 [1]。
对于旁观者效应研究，将 PC-3-GFP 细胞（CES2 阴性）单独培养，或与模拟转染细胞或 CES2-HCT-116 转染细胞以 1:1 的比例共培养于聚赖氨酸包被的透明底培养板中 3 天。使用 Cellomics ArrayScan VTi 检测荧光强度（激发波长 475 nm，发射波长 535 nm）以量化 PC-3-GFP 细胞活力。测定了吉西他滨、LY2334737 和 G418 的 EC50 值[1]。 采用 qRT-PCR（以 GAPDH 为内参）和 Western blotting（使用抗 CES2 抗体）检测 CES2 表达。采用抗 CES2 抗体对细胞沉淀和肿瘤切片进行免疫组织化学染色，并进行阳性像素计数分析[1]。 |
| 动物实验 |
抗病毒研究（参考文献2）：将6日龄哺乳期BALB/c小鼠（每组n=6-10）腹腔注射2×10⁷ PFU EV-A71病毒。从感染后1小时开始，每天一次灌胃给予小鼠LY2334737（CAS号：892128-60-8），剂量为0.32 mg/kg（相当于0.25 mg/kg吉西他滨），共5次。PBS作为对照。监测小鼠体重、存活率和临床评分（评分系统基于活动、呼吸、运动和体重），持续14天。第7天，采集小鼠四肢肌肉组织进行病毒噬斑试验和组织学检查（H&E染色和免疫组化）。 [2]
节律化疗研究（文献3）：雌性Balb/cJ小鼠（非荷瘤小鼠）每日灌胃给予LY2334737（CAS#: 892128-60-8），剂量分别为2、4、6、8、10、15和20 mg/kg，疗程最长28天。该药物配制成2.0 mg/mL的0.1 M磷酸钠缓冲液（pH 6.0）溶液，避光保存于4℃，并根据需要稀释。疗效研究中，荷原位LM2-4luc+乳腺肿瘤（平均大小250 mm³）或腹腔SKOV3-13卵巢肿瘤的雌性SCID小鼠每日灌胃给予LY2334737，剂量为6 mg/kg，疗程持续2-3周。采用高频微超声功能成像结合造影剂测量血流。采用 CD31 免疫染色评估肿瘤微血管密度。[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
LY2334737（CAS号：892128-60-8）是吉西他滨的口服前药，可完整吸收并在较长时间内缓慢释放吉西他滨，其动力学特征符合生成速率限制。它在pH 6至8之间稳定。在体内，它被羧酸酯酶2 (CES2) 水解释放吉西他滨，从而绕过胞苷脱氨酶的快速脱氨作用。口服给药可实现持续的吉西他滨暴露。[2][3]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在未携带肿瘤的Balb/c小鼠中，每日口服LY2334737（CAS号：892128-60-8），剂量分别为2、4和6 mg/kg，持续28天，未引起显著的体重减轻（<10%）和白细胞计数下降，表明其毒性极低。剂量超过10 mg/kg（例如，15或20 mg/kg，持续7天）则引起严重的体重减轻（>20%）和毒性。在携带LM2-4肿瘤的SCID小鼠中，LY2334737（8 mg/kg/天）与节律性环磷酰胺（100 mg/kg推注+20 mg/kg/天）联合用药引起宿主毒性（体重减轻>10%）。在哺乳期小鼠中，LY2334737（0.32 mg/kg）在 15 天内与未处理的对照组相比，体重没有显著差异。在非毒性剂量（6-8 mg/kg）下，未观察到对循环内皮祖细胞（CEPs）的影响。[3]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
LY2334737 已用于治疗实体瘤、转移性肿瘤和恶性实体瘤的研究试验。
吉西他滨前药 LY2334737 是一种口服有效的吉西他滨丙戊酸盐前药。吉西他滨是一种广谱抗代谢药物和脱氧胞苷类似物，具有抗肿瘤活性。给药后，吉西他滨前药 LY2334737 被羧酸酯酶 2 (CES2) 水解，在一段时间内系统性地释放吉西他滨，该过程符合限速动力学。随后，吉西他滨在脱氧胞苷激酶的作用下转化为活性代谢物二氟脱氧胞苷二磷酸和三磷酸 (dFdCDP 和 dFdCTP)。dFdCDP 抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少可用于 DNA 复制的脱氧核苷酸池； dFdCTP可掺入DNA，导致DNA复制过早终止，最终诱导细胞凋亡。与吉西他滨相比，该前药避免了在肠道细胞和门静脉循环中的水解，从而避免了首过代谢，提高了吉西他滨的全身生物利用度。此外，吉西他滨的持续释放可能增强疗效并降低毒性。丝氨酸酯水解酶CES2在某些肿瘤中表达，可能促进吉西他滨在肿瘤部位的转化，从而增强其细胞毒性。 LY2334737（CAS号：892128-60-8）是一种吉西他滨前药，旨在提高口服生物利用度并减少快速脱氨作用。它已在晚期实体瘤的I期临床试验中进行了评估。在临床前研究中，节律性给药（每日口服）可产生抗肿瘤作用，且不会抑制全身血管生成（CEP 或微血管密度不降低），这表明其作用机制与抗血管生成无关，例如增加肿瘤内血流量。[2][3] |
| 分子式 |
C17H25F2N3O5
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|---|---|---|
| 分子量 |
389.39
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| 精确质量 |
389.176
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| 元素分析 |
C, 52.44; H, 6.47; F, 9.76; N, 10.79; O, 20.54
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| CAS号 |
892128-60-8
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
11646777
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
1.118
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| tPSA |
117.17
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
620
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
FC1([C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C=CC(NC(=O)C(CCC)CCC)=NC1=O)F
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| InChi Key |
MEOYFIHNRBNEPI-UXIGCNINSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H25F2N3O5/c1-3-5-10(6-4-2)14(25)20-12-7-8-22(16(26)21-12)15-17(18,19)13(24)11(9-23)27-15/h7-8,10-11,13,15,23-24H,3-6,9H2,1-2H3,(H,20,21,25,26)/t11-,13-,15-/m1/s1
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| 化学名 |
N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-2-propylpentanamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5681 mL | 12.8406 mL | 25.6812 mL | |
| 5 mM | 0.5136 mL | 2.5681 mL | 5.1362 mL | |
| 10 mM | 0.2568 mL | 1.2841 mL | 2.5681 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01648764 | Completed | Drug: LY2334737 | Malignant Solid Tumor Solid Tumor |
Eli Lilly and Company | September 2008 | Phase 1 |
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Deoxyribosyl dihydropyrimido[4,5-c][1,2]oxazin-7-one
Lobucavir
CMX-521
2,6-Bis(4-morpholinyl)-9-bD-ribofuranosyl-9H-purine
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