| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Glucokinase activator. [1]
LY2608204 targets glucokinase (GK), a key enzyme in glucose metabolism that acts as a glucose sensor in pancreatic β-cells and hepatocytes. It activates glucokinase with an EC50 of 42 nM, enhancing the enzyme's affinity for glucose and increasing glucose phosphorylation. This activation leads to increased insulin secretion from pancreatic β-cells and enhanced glycogen synthesis in the liver. LY2608204 also stimulates glucose metabolism in rat insulinoma INS1-E cells with an EC50 of 579 nM. As a dual-acting glucokinase activator, LY2608204 represents a promising approach for type 2 diabetes therapy by targeting both pancreatic and hepatic glucokinase. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
LY2608204 在 10 mM 葡萄糖浓度下以 42 nM 的 EC50 值激活葡萄糖激酶 (GK)，在较低葡萄糖浓度下呈浓度依赖性激活。LY2608204 还能刺激大鼠胰岛瘤 INS1-E 细胞的葡萄糖代谢，EC50 值为 579 nM。体外研究表明，LY2608204 在 10 mM 葡萄糖浓度下以 42 nM 的 EC50 值激活葡萄糖激酶，在较低葡萄糖浓度下呈浓度依赖性激活。它还能刺激大鼠胰岛瘤 INS1-E 细胞的葡萄糖代谢，EC50 值为 579 nM。该化合物的活性具有葡萄糖依赖性，这意味着它在高葡萄糖浓度下活性更强，这对于抗糖尿病药物而言是一个理想的特性，因为它可以降低低血糖的风险。体外模型研究表明，LY2608204能够降低血浆葡萄糖水平，证实了其作为葡萄糖激酶激活剂的功效。这些体外研究结果支持该化合物作为2型糖尿病治疗药物的潜力。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
LY2608204 以剂量依赖的方式降低空腹和餐后血糖水平。与未治疗的对照组相比，高剂量组（30 mg/kg）的血糖曲线下面积（AUC）降低幅度最大，达 42%。数据插值显示，当血浆中 LY2608204 的平均浓度为 99 ng/mL (179 nM) 时，血糖 AUC 可降低 20%，相当于 6.9 mg/kg 的 LY2608204 剂量。LY2608204 的体内血脑屏障通透性导致给药后 5 分钟的平均脑/血浆比值为 0.17，平均总脑浓度为 0.539 nmol/g。体内研究表明，LY2608204 以剂量依赖的方式降低空腹和餐后血糖水平。该化合物在糖尿病动物模型中显示出疗效，在血浆浓度为 99 ng/mL (179 nM) 时，葡萄糖曲线下面积 (AUC) 降低了 20%，相当于 6.9 mg/kg 的剂量。LY2608204 还表现出血脑屏障通透性，给药后 5 分钟的平均脑/血浆比值为 0.17，平均总脑浓度为 0.539 nmol/g。该化合物已在 2 型糖尿病患者的临床试验中进行了安全性和耐受性评估。这些体内研究结果支持 LY2608204 作为口服降糖药的潜力。
|
| 酶活实验 |
LY2608204 的非细胞酶活性测定通常包括使用纯化的重组葡萄糖激酶，在化合物存在下测定葡萄糖激酶活性。该测定在含有葡萄糖、ATP 和偶联酶系统的缓冲体系中进行，以检测葡萄糖-6-磷酸的生成。LY2608204 在不同浓度下进行测试，以确定其对葡萄糖激酶激活的 EC50 值。该测定通常在固定葡萄糖浓度（例如 10 mM）下进行，以评估化合物的效力。生成剂量-反应曲线，并使用非线性回归分析计算 EC50 值。这些测定也可以在不同的葡萄糖浓度下进行，以评估激活作用的葡萄糖依赖性。LY2608204 对葡萄糖激酶相对于其他己糖激酶的特异性，可以使用具有不同酶同工酶的类似测定进行评估。
|
| 细胞实验 |
LY2608204 的体外细胞实验通常使用大鼠胰岛瘤 INS1-E 细胞或其他胰腺 β 细胞系来评估葡萄糖代谢和胰岛素分泌。将细胞培养于合适的培养基中，并用不同浓度的 LY2608204 处理特定时间。通过评估葡萄糖摄取、葡萄糖磷酸化或乳酸生成来测定葡萄糖代谢。胰岛素分泌则使用 ELISA 或类似的免疫测定方法进行测定。LY2608204 刺激 INS1-E 细胞葡萄糖代谢的 EC50 值为 579 nM。使用 MTT 或类似方法评估细胞毒性，以确保观察到的效应并非由细胞死亡引起。LY2608204 通常溶解于 DMSO 中，然后用培养基稀释，并设置 DMSO 对照以消除溶剂效应的影响。
|
| 动物实验 |
将化合物悬浮于1:1的溶剂/乙醇混合液中，置于超声波浴中（占总体积的10%）。所得悬浮液用9倍体积的10%溶剂水溶液稀释；剂量分别为1、3、6、10、20和30 mg/kg；大鼠在口服LY2608204 2小时后，给予2 g/kg的葡萄糖推注。雄性Wistar大鼠体重为225-250 g。LY2608204的体内动物研究通常采用糖尿病啮齿动物模型，例如db/db小鼠或链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠。动物口服不同剂量的LY2608204，并在给药后多个时间点测量血糖水平。评估空腹和餐后血糖水平，以评价该化合物在两种状态下的疗效。剂量反应研究旨在确定最小有效剂量和最大疗效。同时，还会评估血浆浓度、半衰期和脑渗透性等药代动力学参数。在某些研究中，还会进行葡萄糖耐量试验，以评估该化合物对口服葡萄糖负荷后血糖波动的影响。研究期间会监测体重和食物摄入量，以评估耐受性。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
LY2608204 的药代动力学研究表明，其具有口服生物利用度，且血浆暴露量呈剂量依赖性。当血浆浓度达到 99 ng/mL (179 nM) 时，葡萄糖 AUC 下降 20%，相当于 6.9 mg/kg 的剂量。LY2608204 具有血脑屏障通透性，给药后 5 分钟的平均脑/血浆浓度比为 0.17，平均总脑浓度为 0.539 nmol/g。该化合物可溶于 DMSO 和乙醇，但不溶于水。其分子量为 559.8 g/mol。LY2608204 已在 2 型糖尿病患者的临床试验中进行了安全性和耐受性评估。更多详细的药代动力学参数，例如半衰期、分布容积和清除率，可在临床研究报告中找到。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
LY2608204 的毒理学数据主要来源于 2 型糖尿病患者的临床试验，这些试验评估了药物的安全性和耐受性。临床研究表明，该化合物总体耐受性良好，但公开资料中并未详细列出具体的毒理学发现。临床前毒理学研究可能包括药物开发过程中标准的急性毒性、慢性毒性、遗传毒性和生殖毒性评估。该化合物作为葡萄糖激酶激活剂的作用机制存在潜在的低血糖风险，这是此类药物的关键安全隐患。然而，LY2608204 对葡萄糖激酶的激活依赖于葡萄糖，这可能降低这种风险。研究级 LY2608204 仅供实验室使用，不得用于人体。
|
| 参考文献 |
J Biomol Struct Dyn.2019 Jan 11:1-15. doi: 10.1080/07391102.2019.1567391.
|
| 其他信息 |
LY2608204 已用于研究 2 型糖尿病治疗的临床试验。
在这项计算研究中，LY-2608204 通过分子对接显示出与突变型 ZnT8 转运蛋白的强结合亲和力，结合能为 -10.37 kcal/mol。分子动力学模拟（复合物 I）显示，LY-2608204 与 ALA79、ILE80 和 ARG215 形成三个氢键（占有率分别为 78%、76% 和 64%），并与 CYS75、ALA79、ILE80、CYS200、VAL208、ALA210 和 ARG215 形成九个疏水键。复合物 I 主链原子的平均 RMSD 为 1.27 Å，并在 80 ns 后趋于稳定。 MM/PBSA 计算的最终结合能为 -256.453±0.837 kcal/mol。[1] LY2608204（Globalagliatin）是一种新型、高效且口服有效的葡萄糖激酶小分子激活剂，属于葡萄糖激酶激活剂 (GKA) 类。它能以 42 nM 的 EC50 激活葡萄糖激酶，并以 579 nM 的 EC50 刺激 INS1-E 细胞的葡萄糖代谢。在体内，它能以剂量依赖的方式降低血浆葡萄糖水平。LY2608204 已在治疗 2 型糖尿病的临床试验中进行研究。其作用机制涉及增强胰岛 β 细胞和肝细胞中的葡萄糖激酶活性，从而增加胰岛素分泌和糖原合成。该化合物具有血脑屏障通透性。 LY2608204 未经批准用于临床，仅是一种研究用化合物。 |
| 分子式 |
C28H37N3O3S3
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
559.81
|
|
| 精确质量 |
559.199
|
|
| CAS号 |
1234703-40-2
|
|
| 相关CAS号 |
1234703-40-2;Globalagliatin HCl;
|
|
| PubChem CID |
46832368
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
|
| 折射率 |
1.658
|
|
| LogP |
4.97
|
|
| tPSA |
144.78
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
|
| 重原子数目 |
37
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
903
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
|
| SMILES |
C1CCC(CC1)[C@@H]2C[C@@]2(C3=CC=C(C=C3)S(=O)(=O)C4CC4)C(=O)NC5=NC=C(S5)SCCN6CCCC6
|
|
| InChi Key |
QIIVJLHCZUTGSD-CUBQBAPOSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C28H37N3O3S3/c32-26(30-27-29-19-25(36-27)35-17-16-31-14-4-5-15-31)28(18-24(28)20-6-2-1-3-7-20)21-8-10-22(11-9-21)37(33,34)23-12-13-23/h8-11,19-20,23-24H,1-7,12-18H2,(H,29,30,32)/t24-,28-/m0/s1
|
|
| 化学名 |
(1R,2S)-2-cyclohexyl-1-(4-cyclopropylsulfonylphenyl)-N-[5-(2-pyrrolidin-1-ylethylsulfanyl)-1,3-thiazol-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 1% DMSO +30% polyethylene glycol+1% Tween 80 : 30 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7863 mL | 8.9316 mL | 17.8632 mL | |
| 5 mM | 0.3573 mL | 1.7863 mL | 3.5726 mL | |
| 10 mM | 0.1786 mL | 0.8932 mL | 1.7863 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
