LY3000328

别名: LY3000328; LY-3000328; LY 3000328 N-[(3R,4S)-3,4-二氢-3-[[(甲基氨基)羰基]氧基]-6-[4-(3-氧杂环丁基)-1-哌嗪基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-4-氟-苯甲酰胺;LY 3000328;LY-3000328游离态;化合物LY 3000328

目录号: V4843 纯度: ≥98%

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LY3000328 是一种新型、有效、选择性的组织蛋白酶 S (Cat S) 抑制剂，对 hCat S 和 mCat S 的 IC50 值分别为 7.7 和 1.67 nM。

LY3000328 CAS号: 1373215-15-6
产品类别: New7

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

LY3000328 是一种新型、有效、选择性的组织蛋白酶 S (Cat S) 抑制剂，对 hCat S 和 mCat S 的 IC50 值分别为 7.7 和 1.67 nM。它对其他半胱氨酸蛋白酶具有出色的体外效力和选择性。 LY3000328目前正在进行临床试验。组织蛋白酶 S (Cat S) 在许多病理状况中发挥着重要作用，包括腹主动脉瘤 (AAA)。 Cat S 的抑制可能为 AAA 提供新的治疗方法。

生物活性&实验参考方法

靶点	Human Cathepsin S (hCat S) (IC50 = 7.70 ± 5.85 nM, n = 11) [1] Mouse Cathepsin S (mCat S) (IC50 = 1.67 ± 1.17 nM, n = 9) [1]
体外研究 (In Vitro)	LY 3000328 保持了优异的体外效力和选择性。LY 3000328 在小鼠、大鼠、狗和人肝微粒体中表现出较低的体外代谢（4 μM 孵育 30 分钟后 <20%）；优异的渗透性（MDCK AB>4%）；体外 CYP450 抑制较低（10 μM 时的 CYP3A4、CYP2D6 和 CYP2C9 <15%）。在使用 HEK293 膜制剂（剂量为 100 μM）的 LY 3000328 实验中，[3H]-阿司咪唑仅发生 6% 的置换，表明 hERG 阻断潜力较差 [1]。 LY 3000328 是一种强效选择性组织蛋白酶 S (CatS) 抑制剂。当血浆中 LY 3000328 浓度约为 60 ng/mL 时，对血浆中 CatS 活性的抑制为最大活性的 50% [2]。 LY3000328 是一种强效、选择性的非共价人组织蛋白酶S (hCat S) 抑制剂，IC50为 7.70 ± 5.85 nM (n=11)。[1] 它对小鼠组织蛋白酶S (mCat S) 同样具有强效抑制作用，IC50为 1.67 ± 1.17 nM (n=9)。[1] 在酶抑制实验中，LY3000328 对组织蛋白酶L、K、B和V等其他半胱氨酸蛋白酶表现出极高的选择性。[1] 由于大鼠组织蛋白酶S (rCat S) 存在G137C突变，减小了S2口袋的大小，LY3000328 无法与之结合，因此对大鼠Cat S无活性。[1] Cat S/LY3000328 复合物的X射线蛋白质晶体学显示，该化合物结合在酶的S2和S3亚位点，不与活性位点的Cys25残基形成任何共价相互作用。抑制剂中最近的非氢原子距离Cys25的硫原子4.3 Å。[1] 关键相互作用包括：LY3000328 的苯甲酰胺NH与Gly69的羰基氧之间形成氢键（2.8 Å）；氨基甲酸酯的羰基氧与Gly69的NH之间形成氢键（3.1 Å）；氨基甲酸酯的NH与Asn163的主链羰基之间形成氢键（2.9 Å）。哌嗪部分可能与Phe211存在阳离子-π相互作用。[1]
体内研究 (In Vivo)	使用腹主动脉瘤 (AAA) 小鼠模型研究了 LY 3000328 的有效性。在此模型中，腹膜表面应用 CaCl2 诱导炎症。研究结果表明，该模型的疾病状态特征与人类 AAA 相当。在 1、3、10 和 30 mg/kg 剂量下，LY 3000328 显示主动脉直径出现剂量反应性减小。 LY 3000328 最低剂量（1 mg/kg）时，主动脉直径降低了 58%；3 mg/kg 时，主动脉直径降低了 83%；10 mg/kg 时，主动脉直径降低了 87%。两种化合物的暴露量 (AUC) 呈剂量依赖性增加，表明 LY 3000328 具有良好的药物处置特性 [1]。在小鼠CaCl2诱导的腹主动脉瘤模型中，口服LY3000328 (化合物5)，每日两次(BID)，持续28天，可剂量依赖性地减小主动脉直径。在1、3和10 mg/kg剂量下，主动脉直径分别减小了58%、83%和87%。[1] 在按剂量计算的主动脉直径减少百分比方面，LY3000328 的体内疗效优于其类似物化合物9，这可能得益于LY3000328 更优的药代动力学特性。[1]
酶活实验	测试化合物针对人组织蛋白酶S (hCat S) 和小鼠组织蛋白酶S (mCat S) 的抑制活性进行了评估。实验测量了抑制50%酶活性所需的化合物浓度（IC50）。正文中未详述具体的缓冲液条件、底物和检测方法。[1] 使用类似的酶抑制实验对包括组织蛋白酶L、K、B和V在内的其他半胱氨酸蛋白酶进行了选择性分析。结果表明LY3000328 对这些相关酶具有极高的选择性。[1]
动物实验	腹主动脉瘤（AAA）小鼠模型体内疗效研究：通过在蛋白表面应用氯化钙（CaCl2）诱导小鼠建立AAA模型。小鼠分别口服给予LY3000328（5），剂量分别为1、3、10和30 mg/kg，每日两次（BID），持续28天。测量主动脉直径以评估治疗效果。[1]
药代性质 (ADME/PK)	在犬的临床前药代动力学评估中，LY3000328表现出较高的口服生物利用度（F > 75%）、较低的清除率（CL < 4 mL/min/kg）、较低的分布容积（Vd < 1 L/kg）以及相对较短的半衰期。[1] 在大鼠中，LY3000328的清除率比其类似物化合物9低3倍，而暴露量则高3倍。[1] 在小鼠、大鼠、犬和人肝微粒体中，LY3000328的体外代谢率较低（4 µM孵育30分钟后代谢率<20%）。[1] 该化合物在MDCK细胞单层渗透试验中显示出良好的渗透性（AB > 4%）。 [1] LY3000328在体外对主要CYP450酶（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9）的抑制作用较低，浓度为10 µM时抑制率低于15%。[1] 在小鼠药效学研究中，LY3000328的暴露量（AUC）呈剂量依赖性增加。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	在HEK293细胞膜制备物中进行的检测中，浓度为100 µM的LY3000328仅置换了6%的[³H]-阿司咪唑结合，表明其阻断hERG通道的潜力较低。[1] 在人或大鼠血浆中孵育长达30分钟后，母体化合物LY3000328的损失无统计学意义上的显著性，表明其具有良好的血浆稳定性。[1]
参考文献	[1]. Discovery of Cathepsin S Inhibitor LY3000328 for the Treatment of Abdominal Aortic Aneurysm. ACS Med Chem Lett. 2014 Aug 27;5(10):1138-42. [2]. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the cathepsin S inhibitor, LY3000328, in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2014 Dec;78(6):1334-42.
其他信息	LY3000328（化合物 5）是一种新型的非肽类非共价组织蛋白酶 S 抑制剂。它不含亲电中心，也不与活性位点半胱氨酸 (Cys25) 形成共价键，这使其区别于许多早期的组织蛋白酶 S 抑制剂。[1] 它是通过中等通量聚焦盒式筛选发现的，并利用抑制剂-酶复合物的 X 射线晶体学，通过基于结构的药物设计进行了优化。[1] 本研究探索的主要治疗适应症是腹主动脉瘤 (AAA)。[1] 基于其体外效力、选择性、良好的药物分布特性以及在 AAA 模型中的体内疗效，LY3000328被选为临床开发候选药物。[1] LY3000328已完成在健康受试者中进行的 I 期单次递增剂量研究。 [1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C24H28N2O5.H2O
分子量	442.505
精确质量	484.212
CAS号	1373215-15-6
PubChem CID	67475270
外观&性状	White to off-white solid powder
密度	1.4±0.1 g/cm3
沸点	701.6±60.0 °C at 760 mmHg
闪点	378.1±32.9 °C
蒸汽压	0.0±2.2 mmHg at 25°C
折射率	1.639
LogP	1.44
tPSA	95.86
氢键供体(HBD)数目	2
氢键受体(HBA)数目	8
可旋转键数目(RBC)	6
重原子数目	35
分子复杂度/Complexity	739
定义原子立体中心数目	2
SMILES	CNC(=O)O[C@H]1COC2=C([C@@H]1NC(=O)C3=CC=C(C=C3)F)C=C(C=C2)N4CCN(CC4)C5COC5
InChi Key	NDEBZCZEAVMSQF-GOTSBHOMSA-N
InChi Code	InChI=1S/C25H29FN4O5/c1-27-25(32)35-22-15-34-21-7-6-18(29-8-10-30(11-9-29)19-13-33-14-19)12-20(21)23(22)28-24(31)16-2-4-17(26)5-3-16/h2-7,12,19,22-23H,8-11,13-15H2,1H3,(H,27,32)(H,28,31)/t22-,23-/m0/s1
化学名	(3R,4S)-4-(4-fluorobenzamido)-6-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)chroman-3-yl methylcarbamate
别名	LY3000328; LY-3000328; LY 3000328
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO : ≥ 50 mg/mL (~103.19 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 2.5 mg/mL (5.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More* 配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO : ≥ 50 mg/mL (~103.19 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.2598 mL	11.2992 mL	22.5984 mL
	5 mM	0.4520 mL	2.2598 mL	4.5197 mL
	10 mM	0.2260 mL	1.1299 mL	2.2598 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。