| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
hmGluR2 (EC50 = 2.69 nM); hmGluR3 (EC50 = 4.48 nM); hmGluR2 (Ki = 14.1 nM); hmGluR3 (Ki = 5.8 nM)
LY379268 targets group II metabotropic glutamate receptors, specifically mGluR2 and mGluR3. It acts as a highly selective agonist with EC50 values of 2.69 nM (mGluR2) and 4.48 nM (mGluR3), displaying >80-fold selectivity over group I and group III receptors. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
将星形胶质细胞暴露于 LY379268 (0.1 μM; 24-48 小时) 九周后，线粒体 ROS 水平和细胞凋亡减少，而 mGlu3R 和 Nrf2 蛋白水平以及 SOD 活性增加。在共培养研究中，衰老星形胶质细胞中 mGlu3R 的激活也抑制了 Aβ1-42 诱导的海马神经元丢失。研究表明，在衰老星形胶质细胞中激活 mGlu3R 可发挥抗氧化作用，并保护海马神经元免受 Aβ 诱导的神经毒性损伤 [3]。LY379268 能以低纳摩尔 EC50 值有效激活 mGluR2 和 mGluR3。它对 II 型受体表现出高度选择性，优于其他 mGluR 亚型。该化合物已被用于研究 II 型 mGluR 在中枢神经系统中的生理和病理作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
对于LY379268，在足底注射角叉菜胶前给予3 mg/kg剂量的LY379268，可显著延迟炎症性痛觉过敏的发生，且不影响爪部炎症[2]。在用温水进行尾部回缩实验的小鼠中，皮下注射辣椒素前，腹腔注射LY379268（12 mg/kg），以最大程度地减少随后发生的神经源性痛觉过敏[2]。
1. 以往研究代谢型谷氨酸（mGlu）受体在伤害性感受处理中的作用，由于缺乏全身活性选择性配体而受到阻碍。本研究旨在探讨迄今为止对II组mGlu受体具有全身激动剂活性的最有效化合物LY379268的潜在镇痛和/或抗痛觉过敏特性。 2. 在大鼠急性有害刺激镇痛试验中，LY379268（剂量高达3 mg kg⁻¹，腹腔注射）对机械或热刺激引起的缩爪潜伏期均无影响。3. 然而，在足底注射角叉菜胶前给予3 mg kg⁻¹剂量的LY379268，与生理盐水预处理的对照组相比，炎症性痛觉过敏的发生显著延迟，但并不影响爪部的炎症程度。类似剂量的mGlu非活性对映体LY379267则不具有抗痛觉过敏作用。4. 在小鼠尾部对温水的缩爪模型中，在尾部皮下注射辣椒素前给予LY379268（12 mg kg⁻¹，腹腔注射），可减轻随后的神经源性痛觉过敏。 5. 旋转杆试验表明，该药物在抗痛觉过敏剂量下不会对大鼠造成运动功能障碍。6. 结果表明，系统性激活该组mGlu受体可减轻炎症性和神经源性热痛觉过敏[2]。体内实验表明，LY379268具有神经保护作用。它能减少大鼠对甲基苯丙胺的自我给药行为，并减轻氯胺酮诱导的行为和神经化学变化。该化合物显示出治疗神经精神疾病的潜力。 |
| 酶活实验 |
作为我们持续研究计划的一部分，旨在鉴定 II 类代谢型谷氨酸 (mGlu) 受体的高效、选择性和全身活性激动剂，我们制备了新型杂双环氨基酸 (-)-2-氧杂-4-氨基双环[3.1.0]己烷-4,6-二羧酸酯 (LY379268, (-)-9) 和 (-)-2-硫杂-4-氨基双环[3.1.0]己烷-4,6-二羧酸酯 (LY389795, (-)-10)。化合物 (-)-9 和 (-)-10 在结构上与我们之前描述的纳摩尔效力 II 组 mGlu 受体激动剂 (+)-2-氨基双环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸一水合物 (LY354740 一水合物，5) 相关，其中 5 的 C4-亚甲基单元被氧原子（如 (-)-9 中）或硫原子（如 (-)-10 中）取代。化合物 (-)-9 和 (-)-10 能有效且立体特异性地置换大鼠大脑皮层匀浆中 mGlu2/3 受体拮抗剂 ([3H]LY341495) 的特异性结合，其 IC50 值分别为 15 ± 4 nM 和 8.4 ± 0.8 nM，而对放射性配体与 NMDA、AMPA 或红藻氨酸受体上谷氨酸识别位点的结合在浓度高达 100 000 nM 时均无影响。化合物 (-)-9 和 (-)-10 也能有效置换 [3H]LY341495 与表达重组人 II 型 mGlu 受体亚型的膜的结合：(-)-9 在 mGlu2 上的 Ki 值为 14.1 ± 1.4 nM，在 mGlu3 上的 Ki 值为 5.8 ± 0.64 nM； (-)-10 在 mGlu2 上的 Ki 值为 40.6 ± 3.7 nM，在 mGlu3 上的 Ki 值为 4.7 ± 1.2 nM。对表达人 mGlu 受体亚型的非神经元细胞中 (-)-9 和 (-)-10 的第二信使反应的功能效应进行评估，结果表明它们均为 II 组 mGlu 受体的高效激动剂：(-)-9 在 mGlu2 上的 EC50 值为 2.69 ± 0.26 nM，在 mGlu3 上的 EC50 值为 4.58 ± 0.04 nM；(-)-10 在 mGlu2 上的 EC50 值为 3.91 ± 0.81 nM，在 mGlu3 上的 EC50 值为 7.63 ± 2.08 nM。相反，浓度高达 10000 nM 的化合物均未在表达重组人 mGlu1a、mGlu5a、mGlu4a 或 mGlu7a 受体的细胞中显示出激动剂或拮抗剂活性。然而，(-)-9 和 (-)-10 对 II 组 mGlu 受体的激动剂作用并非完全特异性，因为在纳摩尔浓度下，(-)-9 表现出 mGlu6 激动剂活性（EC50 = 401 ± 46 nM），而在微摩尔浓度下，(-)-10 表现出 mGlu6 激动剂活性（EC50 = 2430 ± 600 nM）；此外，它们均在微摩尔浓度下激活 mGlu8 受体（EC50 分别为 1690 ± 130 nM 和 7340 ± 2720 nM）。在小鼠腹腔注射(-)-9或(-)-10后，非选择性I/II组mGluR激动剂(1S,3R)-ACPD诱导的边缘系统癫痫发作活动均呈剂量依赖性阻断（(-)-9的ED50 = 19 mg/kg，(-)-10的ED50 = 14 mg/kg），表明这些分子在全身给药后能有效穿过血脑屏障，并抑制I组mGluR介导的边缘系统兴奋[1]。体外受体结合试验通常测量放射性标记的II组mGluR配体从膜制备物中的置换情况。将LY379268与表达mGluR2或mGluR3的膜孵育，并测定IC50值。功能性试验则通过GTPγS结合或cAMP抑制来测量表达受体的细胞中的受体激活情况。
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| 细胞实验 |
星形胶质细胞在氧化应激下为邻近神经元提供抗氧化支持，发挥着关键作用。我们此前已证实，体外星形胶质细胞亚型3代谢型谷氨酸受体（mGlu3R）具有神经保护作用。然而，其在衰老过程中的作用尚不明确。本研究旨在探讨mGlu3R激动剂LY379268是否对衰老培养的大鼠星形胶质细胞具有抗氧化作用。体外培养9周（9w）后的衰老星形胶质细胞β-半乳糖苷酶染色呈阳性，mGlu3R和谷胱甘肽（GSH）水平以及超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，而核红细胞因子2（Nrf2）蛋白水平、活性氧（ROS）生成和细胞凋亡均增加。用LY379268处理9周龄星形胶质细胞后，mGlu3R和Nrf2蛋白水平以及SOD活性均升高，线粒体ROS水平和细胞凋亡减少。在共培养实验中，激活衰老星形胶质细胞中的mGlu3R还能阻止Aβ1-42诱导的海马神经元死亡。我们得出结论，激活衰老星形胶质细胞中的mGlu3R具有抗氧化作用，并能保护海马神经元免受Aβ诱导的神经毒性损伤。本研究提示，激活衰老星形胶质细胞中的mGlu3R可能是一种延缓年龄相关神经退行性变的治疗策略[3]。
体外细胞实验评估了LY379268对表达mGluR2或mGluR3细胞的激动剂活性。用LY379268处理细胞，并通过抑制福斯克林刺激的cAMP积累来检测受体激活。受体激活的EC50值由剂量反应曲线确定。使用表达I组和III组受体的细胞验证了其对其他mGluR亚型的选择性。 |
| 动物实验 |
LY379268 及其 mGlu 受体非活性对映体 LY379267 溶于等摩尔 NaOH 溶液中，并用等摩尔 HCl 调节 pH 至 7-9。[2]
实验设计 [2] 实验者对所测试的处理方式不知情。在所有测试中，均在腹腔注射溶剂（生理盐水）或测试药物（LY379268 或 LY379267，注射体积为 2 ml kg−1）之前，以及在诱导痛觉过敏之前，立即进行“对照”读数。 方案 1 [2] 在无后爪炎症的大鼠中，测试了 LY379268 或 LY379267 对热刺激和机械刺激（PWL 和 PWT）反应的镇痛作用。 方案 2 [2] 在小鼠中测试了 LY379268 对 50°C 热水刺激引起的疼痛阈值 (TWL) 的镇痛效果。为了与下文方案 6 保持一致，在给药 1 小时后，每隔 3 分钟重复测试 4 次。 方案 3 [2] 通过在注射角叉菜胶 3 小时后腹腔注射 LY379268 来测试其逆转炎症性痛觉过敏的能力。随后每小时测试一次热痛阈值 (PWL)，持续 3 小时。 方案 4 [2] 通过在注射角叉菜胶的同时给予 LY379268，并在记录 PWL 基线值后，评估其预防炎症性痛觉过敏诱导的能力。随后每小时测量一次热痛阈值 (PWL)，持续 4 小时。 方案 5 [2] 与方案 4 相同，但给药时间在向小鼠后爪注射角叉菜胶前 1 小时。随后每小时进行一次 PWL 测试，持续 4 小时。 方案 6 [2] 在向小鼠尾部注射辣椒素前 1 小时给予 LY379268 或载体。通过对 47°C 温水进行 TWL 测试来评估神经源性热痛觉过敏的程度。与方案 2 相比，该水温较低，使基线潜伏期接近临界值，从而最大限度地提高检测痛觉过敏的能力。在注射辣椒素前以及注射后 3、6 和 9 分钟重复进行 TWL 测试。 体内动物实验在神经精神疾病的啮齿动物模型中进行。LY379268 通过腹腔注射或口服途径给药。进行行为学测试，例如运动活性、前脉冲抑制和药物自我给药。神经化学变化可通过微透析或组织分析进行评估。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
LY379268 的分子式为 C7H9NO5，分子量为 187.15。它也称为 (1R,4R,5S,6R)-4-氨基-2-氧杂双环[3.1.0]己烷-4,6-二羧酸。该化合物纯度≥98%。应按照分析证书中推荐的条件储存。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
LY379268 的毒性特征来源于临床前研究。作为一种 II 型代谢型谷氨酸受体 (mGluR) 激动剂，其作用与谷氨酸能信号传导的调节有关。在现有文献中，研究中使用的剂量下未见明显的毒性报道。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
LY 379268 是一种有机杂双环化合物，结构为 (1R,5S)-2-氧杂双环[3.1.0]己烷，其 4R、4R 和 6R 位分别连接有氨基、羧基和羧基。它是 II 型代谢型谷氨酸受体 mGluR2 和 mGluR3 的强效激动剂（EC50 值分别为 2.69 nM 和 4.48 nM），在精神分裂症动物模型中表现出抗精神病样作用。它可用作代谢型谷氨酸受体激动剂、神经保护剂、抗精神病药和抗焦虑药。它是一种有机杂双环化合物、桥联化合物和氨基二羧酸。 LY379268 (−)-9) 和 LY389795 (−)-10) 是迄今为止报道的最有效的 II 型代谢型谷氨酸受体激动剂。这些杂环氨基酸表现出的高 mGlu2/3 受体效力和选择性进一步提供了实验证据，支持谷氨酸以完全伸展构象与 mGlu2/3 受体相互作用的假说。与化合物 5 类似，杂环化合物 (−)-9 和 (−)-10 在全身给药后能有效穿过血脑屏障进入中枢神经系统，并阻断 I 型 mGlu 受体激活诱发的癫痫发作。因此，与化合物 5 类似，这些化合物可能有助于在体外和体内研究 mGlu2/3 受体的功能。 [1] 在大鼠中，具有抗催眠作用的LY379268剂量对转棒测试表现没有影响（参见Simmons等人，1998）。然而，由于LY379268会诱发过度惊吓反应，因此对更高剂量LY379268的研究受到限制。鉴于该结构系列的其他化合物未显示出相同的效应（未发表的观察结果），这种效应可能反映了其对其他谷氨酸受体（可能是mGlu8，LY379268在体外对其具有活性；Monn等人，1999）或非谷氨酸受体的活性。 LY379267 是 LY379268 的对映异构体，对任何 mGlu 受体亚型均无激动剂或拮抗剂活性（未发表数据）。本研究未观察到其抗痛觉过敏作用，但发现其可导致角叉菜胶痛觉过敏的增强，且不影响基线值；这可能是由于某些未知的非 mGlu 受体相互作用所致。总之，本研究表明，在此剂量下，系统性激活 II 组 mGlu 受体可缩短痛觉过敏的诱导期，且不产生运动或其他明显的副作用。这为进一步分析 mGlu2 和 mGlu3 受体亚型在与持续性疼痛相关的中枢敏化过程中的相对作用提供了动力。[2] LY379268 是一种用于研究 II 组 mGluR 在突触传递、神经元可塑性和神经精神疾病中作用的研究工具。人们已对其在治疗焦虑症、精神分裂症和成瘾方面的潜在疗效进行了研究。该化合物也称为LY 379268。
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| 分子式 |
C7H9NO5
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|---|---|
| 分子量 |
187.15006
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| 精确质量 |
187.048
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| 元素分析 |
C, 44.92; H, 4.85; N, 7.48; O, 42.74
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| CAS号 |
191471-52-0
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| PubChem CID |
10197984
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
-4.3
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| tPSA |
109.85
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
13
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| 分子复杂度/Complexity |
291
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
C1[C@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]2O1)C(=O)O)(C(=O)O)N
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| InChi Key |
YASVRZWVUGJELU-MDASVERJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C7H9NO5/c8-7(6(11)12)1-13-4-2(3(4)7)5(9)10/h2-4H,1,8H2,(H,9,10)(H,11,12)/t2-,3-,4+,7+/m1/s1
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| 化学名 |
(1S,2R,5R,6R)-2-amino-4-oxabicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid
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| 别名 |
LY379268; LY 379268; 191471-52-0; (1R,4R,5S,6R)-4-Amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylic acid; LY-379268; 2-Oxabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylic acid, 4-amino-, (1R,4R,5S,6R)-; CHEMBL275079; S96JF4J697; LY-379268.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
0.1 M NaOH : ~200 mg/mL (~1068.66 mM)
H2O : ~2 mg/mL (~10.69 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 25 mg/mL (133.58 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 5.3433 mL | 26.7165 mL | 53.4331 mL | |
| 5 mM | 1.0687 mL | 5.3433 mL | 10.6866 mL | |
| 10 mM | 0.5343 mL | 2.6717 mL | 5.3433 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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