| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
hmGluR2 (EC50 = 2.69 nM); hmGluR3 (EC50 = 4.48 nM); hmGluR2 (Ki = 14.1 nM); hmGluR3 (Ki = 5.8 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
将星形胶质细胞置于 LY379268（0.1 μM；24-48 小时）九周 (9w) 后，线粒体 ROS 水平和细胞凋亡减少，mGlu3R 和 Nrf2 蛋白水平和 SOD 活性增加。在共培养研究中，衰老星形胶质细胞中 mGlu3R 的激活也抑制了 Aβ1-42 诱导的海马神经元损失。当老化星形胶质细胞中的 mGlu3R 被激活时，就会显示出抗氧化作用和保护海马神经元免受 Aβ 诱导的神经毒性的影响 [3]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
就 LY379268 而言，在足底注射角叉菜胶之前给予 3 mg/kg 的剂量，炎症性痛觉过敏的开始被大大延迟，但不会影响爪子炎症 [2]。在用温水将辣椒素皮下注射到用于尾部回缩实验的小鼠尾部之前，给予 LY379268（12 mg/kg；腹膜内注射）以最大程度地减少随之而来的神经源性痛觉过敏 [2]。
1.由于缺乏系统活性、选择性配体，先前研究代谢型谷氨酸（mGlu）受体在伤害性加工中的作用受到阻碍。本研究调查了迄今为止在II组mGlu受体上具有全身激动剂活性的最有效化合物LY379268的可能镇痛和/或抗痛觉过敏特性。2.在大鼠身上测试该药物对急性有害刺激的镇痛作用时，LY379268（剂量高达3mg/kg（-1）i.p.）对机械或热刺激的戒断潜伏期没有影响。3.然而，当在板内注射角叉菜胶之前给予3mg/kg（-1）剂量时，与盐水预处理对照组相比，发生的炎性痛觉过敏明显延迟，而不影响爪子的炎症。类似剂量的mGlu非活性对映体LY379267并没有抗痛觉过敏作用。4.在小鼠尾部撤回到温水中的模型中，在皮下注射辣椒素之前给予LY379268（12mg/kg（-1）i.p.），可以减轻随后的神经源性痛觉过敏。5.罗塔棒测试表明，该药物在抗痛觉过敏剂量下不会对大鼠的运动造成损害。6.结果表明，这组mGlu受体的全身激活可以减少炎症和神经源性热痛觉过敏[2]。 |
| 酶活实验 |
作为我们正在进行的旨在鉴定II组代谢型谷氨酸（mGlu）受体高效、选择性和系统活性激动剂的研究计划的一部分，我们制备了新型杂环氨基酸（-）-2-氧杂-4-氨基二环[3.1。0]己烷-4,6-二羧酸酯（LY379268，（-）-9）和（-）-2-硫代-4-氨基二环[3.1.0]己烷-4,5-二羧酸酯。化合物（-）-9和（-）-10在结构上与我们之前描述的纳摩尔效力组II mGlu受体激动剂，（+）-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸盐一水合物（LY354740一水合物，5）有关，其中5的C4亚甲基单元被氧原子（如（-）-9-中）或硫原子（如在（-）-10-中）取代。化合物（-）-9和（-）-10在大鼠大脑皮质匀浆中有效地立体特异性置换mGlu2/3受体拮抗剂（[3H]LY341495）的特异性结合，IC50值分别为15+/-4和8.4+/-0.8 nM，而在高达100000 nM的浓度下，对NMDA、AMPA或红藻氨酸受体上谷氨酸识别位点的放射配体结合没有影响。化合物（-）-9和（-）-10还有效地取代了表达重组人II组mGlu受体亚型的膜上的[3H]LY341495结合：（-）-9,Ki=14.1+/-1.4 nM在mGlu2和5.8+/-0.64 nM在mHlu3；（-）-10，mGlu2时Ki=40.6+/-3.7 nM，mGlu3时Ki=4.7+/-1.2 nM。评估（-）-9和（-）-10对表达人mGlu受体亚型的非神经元细胞中第二信使反应的功能影响，证明每种亚型都是II组mGlu接收器的高效激动剂：（-）-9,EC50=2.69+/-0.26nM在mGlu2和4.58+/-0.04nM在mGlu3；在mGlu2和7.63+/-2时，EC50=3.91+/-0.81 nM。mGlu3时为08 nM。相比之下，这两种化合物（高达10000 nM）在表达重组人mGlu1a、mGlu5a、mGlu4a或mGlu7a受体的细胞中均未显示出激动剂或拮抗剂活性。然而，（-）-9和（-）-10对II组mGlu受体的激动作用并不完全特异，因为在高纳摩尔浓度下观察到（-）-90的mGlu6激动剂活性（EC50=401+/-46nM），在微摩尔浓度下（EC50=2430+/-600nM）观察到（-10）的mGlu 6激动剂活性；此外，每种在微摩尔浓度下激活mGlu8受体（EC50=1 690+/-130和7 340+/-2 720 nM）。小鼠腹腔注射（-）-9或（-）-10导致非选择性I组/II组mGluR激动剂（1S，3R）-ACPD（（-）-9ED50=19mg/kg，（-）-10ED50=14mg/kg）产生的边缘癫痫发作活动的剂量相关阻断，表明这些分子在全身给药后有效地穿过血脑屏障并抑制I组mGluR介导的边缘兴奋[1]。
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| 细胞实验 |
星形胶质细胞在氧化应激下为附近的神经元提供抗氧化支持，发挥着关键作用。我们之前已经证明，体外星形胶质细胞亚型3代谢型谷氨酸受体（mGlu3R）具有神经保护作用。然而，它在衰老过程中的作用一直没有得到很好的探索。我们的研究旨在确定mGlu3R激动剂LY379268是否对老年培养的大鼠星形胶质细胞具有抗氧化作用。体外9周（9w）后获得的老年培养星形胶质细胞β-半乳糖苷酶染色呈阳性，mGlu3R和谷胱甘肽（GSH）水平以及超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，而核红系因子2（Nrf2）蛋白水平、活性氧（ROS）产生和凋亡增加。用LY379268治疗9w星形胶质细胞导致mGlu3R和Nrf2蛋白水平和SOD活性升高，线粒体ROS水平和凋亡降低。在共培养试验中，老年星形胶质细胞中mGlu3R的激活也阻止了Aβ1-42诱导的海马神经元死亡。我们得出结论，老年星形胶质细胞中mGlu3R的激活具有抗氧化作用，并保护海马神经元免受Aβ诱导的神经毒性。本研究表明，在衰老的星形胶质细胞中激活mGlu3R是一种减缓与年龄相关的神经退行性变的治疗策略[3]。
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| 动物实验 |
LY379268 及其 mGlu 受体非活性对映体 LY379267 溶于等摩尔 NaOH 溶液中，并用等摩尔 HCl 调节 pH 至 7-9。[2]
实验设计 [2] 实验者对所测试的处理方式不知情。在所有测试中，均在腹腔注射溶剂（生理盐水）或测试药物（LY379268 或 LY379267，注射体积为 2 ml kg−1）之前，以及在诱导痛觉过敏之前，立即进行“对照”读数。 方案 1 [2] 在无后爪炎症的大鼠中，测试了 LY379268 或 LY379267 对热刺激和机械刺激（PWL 和 PWT）反应的镇痛作用。 方案 2 [2] 在小鼠中测试了 LY379268 对 50°C 热水刺激引起的疼痛阈值 (TWL) 的镇痛效果。为了与下文方案 6 保持一致，在给药 1 小时后，每隔 3 分钟重复测试 4 次。 方案 3 [2] 通过在注射角叉菜胶 3 小时后腹腔注射 LY379268 来测试其逆转炎症性痛觉过敏的能力。随后每小时测试一次热痛阈值 (PWL)，持续 3 小时。 方案 4 [2] 通过在注射角叉菜胶的同时给予 LY379268，并在记录 PWL 基线值后，评估其预防炎症性痛觉过敏诱导的能力。随后每小时测量一次热痛阈值 (PWL)，持续 4 小时。 方案 5 [2] 与方案 4 相同，但给药时间在向小鼠后爪注射角叉菜胶前 1 小时。随后每小时进行一次 PWL 测试，持续 4 小时。 方案 6 [2] 在向小鼠尾部注射辣椒素前 1 小时给予 LY379268 或载体。通过对 47°C 温水进行 TWL 测试来评估神经源性热痛觉过敏的程度。与方案 2 相比，该水温较低，使基线潜伏期接近临界值，从而最大限度地提高检测痛觉过敏的能力。在注射辣椒素前以及注射后 3、6 和 9 分钟重复进行 TWL 测试。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
LY 379268 是一种有机杂双环化合物，其结构为 (1R,5S)-2-氧杂双环[3.1.0]己烷，在 4R、4R 和 6R 位分别连接有氨基、羧基和羧基。它是 II 型代谢型谷氨酸受体 mGluR2 和 mGluR3 的强效激动剂（EC50 分别为 2.69 nM 和 4.48 nM），在精神分裂症动物模型中表现出抗精神病样作用。它可作为代谢型谷氨酸受体激动剂、神经保护剂、抗精神病药物和抗焦虑药物。它是一种有机杂双环化合物，一种桥联化合物，也是一种氨基二羧酸。
LY379268 ((−)-9) 和 LY389795 ((−)-10) 是迄今为止报道的 II 型代谢型谷氨酸受体最有效的激动剂。这些杂双环氨基酸表现出的高 mGlu2/3 受体效力和选择性，进一步提供了实验证据，支持谷氨酸以完全伸展构象与 mGlu2/3 受体相互作用的假说。与化合物 5 类似，杂环化合物 (−)-9 和 (−)-10 在全身给药后能有效穿透血脑屏障进入中枢神经系统，并阻断 I 型 mGlu 受体激活诱发的癫痫发作。因此，与化合物 5 类似，这些化合物可能有助于在体外和体内研究 mGlu2/3 受体的功能。[1]在大鼠中，具有抗痛觉过敏作用的 LY379268 剂量对转棒试验表现没有影响（另见 Simmons 等，1998）。然而，由于会诱发过度惊吓反应，对更高剂量 LY379268 的研究受到限制。鉴于该结构系列中的其他化合物未显示相同效应（未发表的观察结果），这种效应可能反映了其对其他谷氨酸受体（可能是 mGlu8，LY379268 在体外对其有活性；Monn 等，1999）或非谷氨酸受体的活性。 LY379267是LY379268的对映异构体，对任何mGlu受体亚型均无激动剂或拮抗剂活性（未发表数据），且在本研究中未观察到抗痛觉过敏作用，尽管它确实导致角叉菜胶痛觉过敏出现不明原因的增强，但并未影响基线值；这可能是由于某种未知的非mGlu受体相互作用所致。总之，本研究表明，系统性激活II组mGlu受体可以缩短痛觉过敏的诱导期，且该剂量不会产生运动或其他明显的副作用。这为进一步剖析mGlu2和mGlu3受体亚型在与持续性疼痛相关的中枢敏化过程中的相对作用提供了动力。[2] |
| 分子式 |
C7H9NO5
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|---|---|
| 分子量 |
187.15006
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| 精确质量 |
187.048
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| 元素分析 |
C, 44.92; H, 4.85; N, 7.48; O, 42.74
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| CAS号 |
191471-52-0
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| PubChem CID |
10197984
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
-4.3
|
| tPSA |
109.85
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
13
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| 分子复杂度/Complexity |
291
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
C1[C@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]2O1)C(=O)O)(C(=O)O)N
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| InChi Key |
YASVRZWVUGJELU-MDASVERJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C7H9NO5/c8-7(6(11)12)1-13-4-2(3(4)7)5(9)10/h2-4H,1,8H2,(H,9,10)(H,11,12)/t2-,3-,4+,7+/m1/s1
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| 化学名 |
(1S,2R,5R,6R)-2-amino-4-oxabicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid
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| 别名 |
LY379268; LY 379268; 191471-52-0; (1R,4R,5S,6R)-4-Amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylic acid; LY-379268; 2-Oxabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylic acid, 4-amino-, (1R,4R,5S,6R)-; CHEMBL275079; S96JF4J697; LY-379268.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
0.1 M NaOH : ~200 mg/mL (~1068.66 mM)
H2O : ~2 mg/mL (~10.69 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 25 mg/mL (133.58 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 5.3433 mL | 26.7165 mL | 53.4331 mL | |
| 5 mM | 1.0687 mL | 5.3433 mL | 10.6866 mL | |
| 10 mM | 0.5343 mL | 2.6717 mL | 5.3433 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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