| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
M4205 targets multiple receptor tyrosine kinases with the following IC50 values: PDGFRB (2.6 nM), CSF1R (5.5 nM), c-Kit (44 nM), PDGFRA (50 nM), FLT3 (141 nM), and LCK (141 nM). The compound shows particularly high activity against c-KIT mutants, including those with mutations in exons 11, 13, and 17. M4205 potently inhibits KIT autophosphorylation in both imatinib-sensitive and imatinib-resistant GIST cell lines. The kinase selectivity profile of M4205 is superior to that of approved KIT inhibitors including imatinib, sunitinib, regorafenib, and ripretinib. M4205 shows only weak cellular inhibition of CSF1R autophosphorylation with an IC50 of 952 nM in THP-1 cells, indicating that its primary activity is directed toward KIT rather than CSF1R. This high selectivity for KIT over other kinases contributes to its favorable safety profile.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，M4205 能有效抑制伊马替尼敏感的 GIST430 细胞中 KIT 的自身磷酸化，IC50 值为 4 nM；也能有效抑制伊马替尼耐药的 GIST430/654 细胞中 KIT 的自身磷酸化，IC50 值为 48 nM。此外，它还能抑制 AML Kasumi-1 细胞中 KIT 的磷酸化，IC50 值为 4 nM。M4205 对 c-KIT 外显子 11、13 和 17 的突变体均表现出高活性，包括具有临床意义的 V654A 突变，IC50 值为 10 nM。该化合物能抑制 GIST 细胞系的增殖，EC50 值在低纳摩尔范围内。细胞实验表明，M4205 能剂量依赖性地抑制 KIT 信号通路，包括下游效应分子，例如 STAT3、AKT 和 ERK。该化合物表现出优异的细胞渗透性，并且在血清蛋白存在的情况下仍能保持其抑制活性，这对于预测体内疗效至关重要。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，M4205 在 GIST 异种移植小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤疗效。在表达 11 号外显子突变的 GIST430/654 异种移植模型中，与伊马替尼相比，M4205 产生了更强的抗肿瘤反应。在表达 13 号外显子继发性耐药突变的异种移植模型中，M4205 产生的抗肿瘤反应比标准二线治疗药物舒尼替尼更强。在表达 17 号外显子继发性耐药突变的异种移植模型中也观察到了类似的结果。M4205 在这些模型中表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性，在临床相关剂量下即可观察到肿瘤生长抑制。该化合物具有良好的口服生物利用度，并具有支持每日一次给药的良好药代动力学特性。临床前研究表明，M4205 在有效剂量下具有良好的耐受性。
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| 酶活实验 |
激酶抑制作用的测定采用重组激酶和ATP的生化分析方法。在这些分析中，化合物与目标激酶、肽底物和ATP一起孵育；底物的磷酸化通过均相时间分辨荧光（HTRF）或基于发光的方法进行检测。IC50值由使用不同浓度测试化合物生成的剂量反应曲线计算得出。选择性分析通过筛选M4205对一系列激酶的抑制作用来进行，以评估脱靶抑制。结合动力学，包括结合速率和解离速率，也可用于表征，以了解抑制机制。这些生化分析对于确定M4205对其目标的效力和选择性至关重要。
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| 细胞实验 |
M4205 在一系列胃肠道间质瘤 (GIST) 细胞系（GIST430、GIST430/654、GIST882）和急性髓系白血病 (AML) Kasumi-1 细胞中进行了测试。细胞用不同浓度的 M4205 处理 24-72 小时；使用磷酸化特异性抗体通过 Western blot 或 ELISA 检测 KIT 磷酸化水平；通过 MTT、CellTiter-Glo 或集落形成实验检测细胞增殖；通过 Annexin V 染色或 caspase 活性检测流式细胞术评估细胞凋亡。通过比较 M4205 在伊马替尼敏感细胞系和伊马替尼耐药细胞系中的活性，评估其克服伊马替尼耐药性的能力。这些细胞实验提供了关于 M4205 在相关疾病模型中的效力、疗效和作用机制的关键信息。
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| 动物实验 |
将携带胃肠道间质瘤（GIST）异种移植瘤（GIST430、GIST430/654 或患者来源的异种移植瘤）的雌性无胸腺小鼠口服不同剂量的 M4205（例如，每日 35 mg/kg），疗程最长可达 30 天。每周使用游标卡尺测量两次肿瘤体积；并在整个研究过程中监测小鼠的体重和临床症状。研究终点包括肿瘤生长抑制率（TGI）、肿瘤消退、肿瘤组织病理学分析以及肿瘤组织中 KIT 磷酸化水平的评估。通过将血浆药物浓度与靶点抑制率和抗肿瘤疗效相关联，建立药代动力学-药效学（PK-PD）关系。这些异种移植瘤研究对于验证 M4205 的体内活性并支持其临床开发至关重要。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
M4205 具有良好的口服生物利用度、代谢稳定性和渗透性，支持每日一次口服给药。临床前数据显示，在临床相关剂量下，异种移植模型中该化合物具有良好的全身暴露量和靶点覆盖率。该化合物清除率低，分布容积适中，符合每日一次给药方案。详细的药代动力学参数为专有信息，但表明 M4205 在整个给药间隔内可达到足够的血浆浓度以抑制 KIT 磷酸化。M4205 良好的药代动力学特征归因于其优异的理化性质，包括高溶解度和渗透性。已在临床前模型中评估了食物对吸收的影响，以指导临床给药建议。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前研究中，M4205 在有效剂量下耐受性良好，在所测试剂量的动物模型中未报告严重毒性。其安全性与其他激酶抑制剂一致；由于该化合物对激酶具有高度选择性，脱靶效应极小。由于 M4205 选择性靶向 KIT，预计其对激酶抑制剂常见的不良反应（如胃肠道紊乱、骨髓抑制和肝毒性）的发生率会降低。M4205 对 KIT 相对于 CSF1R 和其他激酶的高选择性是其良好安全性的重要因素。通常，长期毒性研究和致癌性评估是临床前开发项目的一部分，旨在支持其临床应用。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
IDRX-42 是一种 KIT 突变体抑制剂，属于小分子抑制剂，具有较高的口服生物利用度，可抑制多种肥大细胞/干细胞因子受体 KIT (c-Kit; SCFR) 突变体，并展现出潜在的抗肿瘤活性。口服后，IDRX-42 可靶向、结合并抑制特定的 c-Kit 突变体。这可能抑制过度表达这些 c-Kit 突变体的癌细胞的增殖。c-Kit 是一种跨膜蛋白和受体酪氨酸激酶 (RTK)，在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中过度表达，在细胞分化和增殖的调控中发挥着关键作用。c-Kit 突变体通常与肿瘤化疗耐药相关。
M4205（Velzatinib，IDRX-42）最初由默克集团 (Merck KGaA) 发现，目前由 IDRx 公司开发用于治疗由 c-KIT 突变驱动的胃肠道间质瘤 (GIST)。该化合物已获得FDA快速通道资格，目前正处于胃肠道间质瘤（GIST）的临床开发阶段，尤其适用于对既往KIT抑制剂治疗无效或不耐受的患者。M4205旨在克服KIT基因中常见的耐药突变，包括位于13号和17号外显子的突变，这些突变与伊马替尼和舒尼替尼治疗进展相关。临床试验正在评估M4205在晚期GIST患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。对于KIT突变型GIST患者而言，该化合物有望成为一种新的治疗选择，尤其适用于现有疗法治疗进展后治疗方案有限的患者。 |
| 分子式 |
C29H32N8O
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|---|---|
| 分子量 |
508.6174
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| 精确质量 |
508.269
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| CAS号 |
2590556-80-0
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| 相关CAS号 |
2590556-80-0;
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| PubChem CID |
155587867
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| LogP |
4.3
|
| tPSA |
85.4
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
38
|
| 分子复杂度/Complexity |
715
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O(C1C([H])=C([H])N2C(C3=C([H])C(=NC([H])=N3)N([H])C([H])([H])C3C([H])=C([H])C(=C([H])C=3[H])C3C([H])=NN(C([H])([H])[H])C=3[H])=C([H])N=C2C=1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H]
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| InChi Key |
LVMAULGVWBINFP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H32N8O/c1-35-20-24(18-34-35)23-7-5-22(6-8-23)17-30-28-16-26(32-21-33-28)27-19-31-29-15-25(9-13-37(27)29)38-14-4-12-36-10-2-3-11-36/h5-9,13,15-16,18-21H,2-4,10-12,14,17H2,1H3,(H,30,32,33)
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| 化学名 |
N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~5 mg/mL (~9.83 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.11 mg/mL (2.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 11.1 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.11 mg/mL (2.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 11.1 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9661 mL | 9.8305 mL | 19.6610 mL | |
| 5 mM | 0.3932 mL | 1.9661 mL | 3.9322 mL | |
| 10 mM | 0.1966 mL | 0.9831 mL | 1.9661 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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