Maltol   中文名称: 麦芽酚

The literature primarily investigates Maltol's pharmacological effects in the context of diabetic peripheral neuropathy (DPN). It describes antioxidative activity and effects on Na+-K+-ATPase. The mechanisms explored involve modulation of oxidative stress markers and apoptosis-related proteins.[1]

在过氧化氢（H2O2，0.6 mM）损伤的RSC96大鼠雪旺细胞中，与浓度为0.1和0.5 mM的Maltol共孵育可显著提高细胞活力。它还以剂量依赖性的方式上调了抗凋亡蛋白Bcl-XL的表达，并下调了促凋亡基因BAX和caspase-3的表达。[1]

在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠中，每日灌胃给予Maltol（50、100和200 mg/kg）持续12周，可显著改善运动神经传导速度（MNCV），在200 mg/kg剂量下提升高达58.2%。它改善了热痛觉和机械痛觉过敏，提高了缩足阈值和潜伏期。Maltol治疗提高了红细胞和坐骨神经中的Na+-K+-ATP酶活性，增加了血清总抗氧化能力（TAOC）、谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）的水平，同时降低了丙二醛（MDA）水平。它还调节了坐骨神经中的凋亡相关蛋白（降低BAX和caspase-3，增加BAG4和Bcl-XL），并使背根神经节中的caspase-3活性呈现下降趋势（虽无统计学显著性）。Maltol对空腹血糖水平和体重没有显著影响。[1]

使用RSC96细胞进行了细胞活力检测（CCK-8法）。将细胞接种于96孔板中培养过夜。用Maltol和/或H2O2处理6小时后，加入CCK-8试剂并再孵育3小时。在450 nm处测量吸光度以确定细胞活力。[1]
评估了RSC96细胞中凋亡相关蛋白（Bcl-XL）和基因（BAX, caspase-3）的表达。对于蛋白质印迹（Western blot），从细胞中提取总蛋白、定量、通过SDS-PAGE分离、转印至PVDF膜、封闭、并与一抗（如Bcl-XL）和HRP标记的二抗孵育。[1]
对于实时定量PCR，使用TRIzol试剂从细胞中提取总RNA，合成cDNA，并使用SYBR Green Master Mix和针对BAX及caspase-3的特异性引物进行PCR，以GAPDH作为内参。[1]

通过腹腔注射溶于柠檬酸缓冲液（0.1 mol/L，pH 4.5）的链脲佐菌素（STZ，65 mg/kg）诱导雄性Sprague-Dawley大鼠发生糖尿病周围神经病变。诱导4周后，选取糖尿病大鼠（空腹血糖≥11.1 mmol/L），并随机分为各组（n=12）。糖尿病确诊4周后开始治疗，持续12周。将麦芽酚溶于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）溶液中，每日灌胃给予各组大鼠，剂量分别为50、100和200 mg/kg。正常对照组和糖尿病对照组均给予0.5% CMC-Na溶液。定期监测各组大鼠的体重和空腹血糖。在为期 12 周的治疗结束后，评估内容包括运动神经传导速度 (MNCV)、热痛阈值和机械痛阈值，以及采集血液和组织（坐骨神经、背根神经节）进行生化（Na+-K+-ATPase、氧化应激标志物）、分子（Western blot、qPCR）和酶学（caspase-3 活性）分析。[1]

吸收、分布和排泄
将两只雌雄比格犬分别置于两组，每组两只，单次静脉注射10 mg/kg体重的麦芽酚，并收集72小时的尿液样本。平均58.5%的给药剂量以麦芽酚硫酸盐和葡萄糖醛酸结合物的混合物形式排出体外。约98%的结合物在最初24小时内排出，雄性和雌性分别平均排出给药剂量的42%和73%。

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代谢/代谢物
麦芽酚及其衍生物含有γ-吡喃酮环系。γ-吡喃酮呈碱性，其碱性部分归因于其芳香性和结合酸的相对稳定性。由于γ-吡喃酮环上也含有3-羟基取代基，预计麦芽酚及其衍生物很容易与葡萄糖醛酸或硫酸结合。此外，麦芽酚可能像酚类化合物一样与金属离子（例如Fe²⁺）形成络合物。

毒性概述
鉴定和用途：麦芽酚是一种白色结晶粉末。它用作调味剂，赋予面包和蛋糕“新鲜烘焙”的香气和味道。它也用作药物。人体暴露和毒性：浓度为 0.1 至 1.5 μmol/mL 的麦芽酚可诱导人淋巴细胞发生姐妹染色单体交换。研究表明，这些结果是由于麦芽酚的间接作用，而非其与 DNA 的直接反应。动物研究：8 只雌性小鼠饲喂含 0.5% (w/w) 麦芽酚的饲料，持续 21 周，计算得出平均每日摄入量为 750 mg/kg 体重。实验结束时，未发现小鼠的一般健康状况、行为、体重增加或相对肝脏重量有任何差异。肉眼和显微镜检查显示，与对照组相比，处理组小鼠的肝脏未见组织学异常。一项为期三代的生殖毒性研究，将20只雄性和20只雌性大鼠分别饲喂含麦芽酚的饲料，麦芽酚的浓度分别为100、200或400 mg/kg体重/天。第134天，F1代动物出现由传染性病毒引起的唾液腺炎症状。无死亡病例，症状在10天内消退。麦芽酚对交配率、交配活力指数、泌乳、后代性别比例或21日龄幼鼠存活率均无影响。浓度为0.1至1.5 μmol/mL的麦芽酚可诱导中国仓鼠卵巢细胞发生姐妹染色单体交换。研究提示，这些结果可能是麦芽酚的间接作用所致，而非其与DNA的直接反应。在浓度为 1-3 mg/平板时，麦芽酚对鼠伤寒沙门氏菌 TA100 具有弱诱变性（回复突变体数量增加 2-3 倍），无论单独使用还是与代谢活化剂联用均有效。未检测到对 TA98 的活性。在浓度为 0.1-10.0 mg/平板时，麦芽酚使浓度为 1 mg/平板的 TA97 菌株的回复突变体数量增加约 2 倍。在存在活化系统的情况下，或在单独使用或与活化剂联用时，均未观察到回复突变体数量的增加。在其他针对鼠伤寒沙门氏菌的研究中，麦芽酚在浓度高达 10,000 ug/平板时，单独使用或在激活系统存在下进行测试，其致突变性并不稳定。

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相互作用
吡喃酮类化合物，3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮（麦芽酚）和 3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮（乙基麦芽酚），能以高亲和力和选择性螯合铁。生成的 1:3（金属-配体）络合物呈中性，能够轻易穿过细胞膜，因此可能促进铁跨肠壁的转运。本研究在雄性大鼠十二指肠内给予7微克放射性铁(⁵⁹Fe)后1、2、4和6小时，考察了吡喃酮类化合物对放射性铁(⁵⁹Fe)的吸收情况，并与硫酸铁、葡萄糖酸铁、富马酸铁或EDTA络合物形式的⁵⁹Fe的吸收情况进行了比较。通过测定不同组织样本中的⁵⁹Fe含量，计算了全身吸收量和分布情况。所有铁制剂均在注射后1小时达到血药浓度最高，而主要沉积部位（即骨髓）的⁵⁹Fe含量在6小时内持续升高。尿液中未检测到⁵⁹Fe。吡喃酮类化合物对⁵⁹Fe的全身吸收量显著高于其他四种制剂。在0.7-700微克的剂量范围内，麦芽酚铁和硫酸铁对⁵⁹Fe的吸收比例均随剂量增加而降低。在0.7-70微克剂量下，麦芽酚对(59)Fe的吸收增强作用明显，但在700微克剂量下则未观察到此现象，这表明使用这些吡喃酮类化合物不会导致铁过载。胃内给予的(59)Fe吸收起效较慢，但持续时间更长，这可能是由于胃内储存的铁能够稳定地输送到十二指肠。
在培养的大鼠脑半球神经元中，施用铝和麦芽酚均可诱导神经丝缠结。定量分析显示，与单独施用铝相比，使用铝-麦芽酚混合物时，含有缠结的神经元比例显著更高。神经丝缠结始终能被针对神经丝蛋白的单克隆抗体染色，但不能与针对微管相关蛋白1、2和tau的多克隆抗体发生反应。
已观察到铝(Al)会导致实验动物和培养细胞中神经丝蛋白的积累。轴突运输受损被认为是铝毒性的机制之一。然而，抑制神经丝蛋白的降解，导致这些蛋白的积累，可能是铝毒性的另一种机制。本研究在离体坐骨神经外植体中，研究了钙（Ca）对钙激活中性蛋白酶（CANP）水解神经丝三联体蛋白的影响。结果发现，降解程度与钙浓度相关。本研究还考察了氯化铝、柠檬酸铝和麦芽酚铝对钙诱导降解的影响。结果表明，这些铝化合物均未产生任何影响，提示铝可能通过除抑制神经丝蛋白水解以外的其他机制发挥其神经毒性作用。研究发现，麦芽酚本身能增强钙对神经丝蛋白降解的作用，这可能是通过促进钙跨神经元膜转运实现的。
体内铝沉积是肾功能不全患者发生透析相关疾病的原因，并且可能在某些神经退行性疾病的发生发展中发挥作用。虽然已知柠檬酸能显著促进胃肠道对铝的吸收，但其对铝分布和蓄积的影响尚不明确。麦芽酚已被证实能增强铝的神经毒性，但人们对其对体内铝沉积的影响知之甚少。为了阐明柠檬酸和麦芽酚在铝蓄积和毒性中的作用，研究人员在7天内，分别在有或无柠檬酸或麦芽酚的情况下，腹腔注射不同剂量的氯化铝，然后分析血清、脑、骨和尿液中的铝含量。与铝和铝-麦芽酚联合用药相比，柠檬酸联合用药导致血清铝水平相对降低。这可归因于组织清除和肾脏清除增强的双重作用。……研究表明，麦芽酚能显著促进血清、脑和骨骼中铝的蓄积。这些靶组织中铝含量的升高与剂量呈正相关。
有关麦芽酚（共7项）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
鸡口服LD50：3720 mg/kg
豚鼠口服LD50：1410 mg/kg
兔口服LD50：1620 mg/kg
小鼠皮下注射LD50：820 mg/kg
有关麦芽酚（共6项）的更多非人类毒性值（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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体内研究报告称，连续12周口服给药对体重没有显著影响，表明在该模型中，测试剂量（50-200 mg/kg）下未观察到明显的全身毒性。体外研究指出，浓度为 0.1 和 0.5 mM 的麦芽酚可保护 RSC96 细胞免受 H2O2 诱导的损伤，但文献（在讨论部分）也提到，其他研究报道了麦芽酚在较高浓度（例如 1.2 mM）或不同细胞类型中具有细胞毒性/凋亡作用，表明其作用可能与浓度和细胞类型有关。[1]

[1]. Maltol, a food flavor enhancer, attenuates diabetic peripheral neuropathy in streptozotocin-induceddiabetic rats. Food Funct. 2018 Dec 13;9(12):6287-6297.

麦芽酚是一种白色结晶粉末，具有焦糖奶油糖的香味。pH值（5%水溶液）为5.3。（NTP，1992）
3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮属于4-吡喃酮类化合物，是一种代谢产物。
据报道，麦芽酚存在于博氏杆菌（Bolbostemma paniculatum）、链霉菌属（Streptomyces）以及其他有相关数据的生物体中。
3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮是酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中发现或产生的代谢产物。

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作用机制
麦芽酚（3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮）与过渡金属形成络合物，产生活性氧。麦芽酚/铁络合物可使乌头酸酶失活，乌头酸酶是对氧化应激最敏感的酶。乌头酸酶的失活依赖于铁，且可被活性氧清除剂TEMPOL抑制，这表明麦芽酚/铁介导的超氧阴离子生成是导致乌头酸酶失活的原因。添加麦芽酚可有效增强抗坏血酸/铜介导的DNA中8-羟基-2'-脱氧鸟苷的生成。添加麦芽酚可有效促进CuSO₄对抗坏血酸的氧化，而过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的加入则显著抑制了这种增强的氧化速率。这些结果表明，麦芽酚可促进铜还原与抗坏血酸氧化偶联，从而产生超氧自由基，超氧自由基进而转化为过氧化氢和羟自由基。麦芽酚的细胞毒性作用可归因于其促氧化特性：麦芽酚/过渡金属络合物产生活性氧，导致乌头酸酶失活并生成羟基自由基，进而形成DNA碱基加合物。
……我们研究了麦芽酚诱导细胞色素P450 1a1 (Cyp1a1) 的能力，Cyp1a1是一种已知在异生物质化学活化为致癌衍生物过程中发挥重要作用的酶。我们的结果表明，用麦芽酚处理Hepa 1c1c7细胞可显著诱导Cyp1a1的mRNA、蛋白和活性水平，且呈浓度依赖性。RNA合成抑制剂放线菌素D完全阻断了麦芽酚对Cyp1a1 mRNA的诱导作用，表明需要通过转录激活进行从头RNA合成。此外，麦芽酚在稳定转染的H1L1.1c2细胞中诱导了芳烃受体（AhR）依赖性荧光素酶报告基因的表达，提示其作用机制依赖于AhR。这是首次证实食品调味剂麦芽酚能够以AhR依赖的方式直接诱导Cyp1a1基因的表达，并揭示了麦芽酚促进致癌性和毒性的新机制。
麦芽酚具有抗氧化特性，这可能是由于其能够与Fe²⁺等金属离子络合，并促进还原型谷胱甘肽（GSH）的生成。浓度为130 μmol/L的麦芽酚能够抑制铁介导的脂质过氧化，并通过增强GSH再生所需的NADPH供应来提高活性氧的清除能力。在Fe²⁺和抗坏血酸存在下，麦芽酚与大鼠肝微粒体孵育时，能够抑制硫代巴比妥酸反应物质的生成。浓度为 130-140 μmol/L 的麦芽酚也能有效抑制 Fe++ 对 NADP-异柠檬酸脱氢酶（主要的 NADPH 生成酶）的失活作用。麦芽酚显著促进了 Fe++ 的氧化，而二甲基吡喃酮则没有这种作用。后者的结果表明，麦芽酚中的 3-羟基取代基对于促进 Fe++ 的氧化是必需的。

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治疗用途
/EXPL THER/ /本研究的目的是/ 评估天然香气化合物麦芽酚在体外氧化应激条件下对视网膜神经节细胞 (RGC) 的神经保护和神经突生长作用。采用免疫淘选-磁分离法分离小鼠原代 RGC，并在麦芽酚存在下将其暴露于 H2O2 中。分别采用腺苷5'-三磷酸（ATP）测定法和末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）介导的脱氧尿苷三磷酸（dUTP）缺口末端标记法（TUNEL）检测细胞活力和凋亡情况。神经突生长通过α-微管蛋白免疫荧光法进行评估。核因子-κB（NF-κB）的激活也通过免疫荧光法进行评估。当RGC暴露于20 μM H₂O₂ 16小时后，其活力下降至40.3 ± 3.4%。然而，麦芽酚处理以剂量依赖的方式恢复了细胞活力。ATP测定结果显示，10 μM麦芽酚处理后细胞活力恢复至73.9 ± 5.1%，而2 mM麦芽酚处理后甚至达到175.1 ± 11.3%。氧化应激显著增加了TUNEL阳性视网膜神经节细胞（RGC）的数量，但麦芽酚显著降低了这些凋亡细胞的比例。氧化应激抑制了RGC的神经突生长，而麦芽酚则恢复了其神经突萌发的能力。关于NF-κB，磷酸化NF-κB（pNF-κB）的活性形式增加了氧化应激水平，但麦芽酚处理再次将其降低至无应激水平。我们的数据表明，麦芽酚减轻了原代小鼠RGC中氧化应激诱导的损伤。其神经保护和促进神经突生长的作用似乎与NF-κB信号通路有关。麦芽酚有望成为治疗氧化应激相关眼病（包括青光眼）的新型神经保护剂。

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麦芽酚（3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮）是一种食品增味剂和防腐剂，具有已知的抗氧化特性。本研究首次报道了麦芽酚在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病周围神经病变（DPN）大鼠模型中的保护作用。其作用机制可能涉及麦芽酚的抗氧化活性（清除自由基，改善氧化应激标志物）和抗凋亡作用（调节Bcl-2家族蛋白和caspase-3），这些作用发生在周围神经和雪旺氏细胞中。这些益处与血糖控制无关。该研究表明，麦芽酚可能是一种治疗DPN的新型潜在候选药物。[1]

C6H6O3

126.1100

126.031

118-71-8

8369

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

284.7±40.0 °C at 760 mmHg

160-164 °C(lit.)

127.3±20.8 °C

0.0±1.3 mmHg at 25°C

1.561

0.08

50.44

1

3

0

9

200

0

XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C6H6O3/c1-4-6(8)5(7)2-3-9-4/h2-3,8H,1H3

3-hydroxy-2-methylpyran-4-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~792.96 mM)
H2O : ~1.82 mg/mL (~14.43 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (19.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (19.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (19.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 3.33 mg/mL (26.41 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶 (<60°C).

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。