Mancozeb   中文名称: 代森锰锌

Mancozeb's mechanism of action involves the inhibition of multiple enzymes and metabolic pathways in fungi, making it a multi-site inhibitor. This reduces the risk of resistance development. It acts as a contact fungicide, meaning it protects the plant surface. Upon contact with the fungus, it disrupts cellular processes, leading to the death of the pathogen. It is not a systemic fungicide; it does not penetrate the plant tissue.

体外试验中，代森锰锌的活性通过其抑制多种真菌病原体在培养物中生长的能力来评估。其药效通过测定针对目标真菌的最低抑菌浓度（MIC）来衡量。它对多种真菌病害有效，包括马铃薯晚疫病、叶斑病、疮痂病和锈病。

在植物体内，代森锰锌以叶面喷施的方式用于作物，以保护其免受真菌感染。它会在植物表面形成一层保护屏障，阻止真菌孢子萌发和感染植物。代森锰锌可用于多种作物，包括果树、蔬菜、大田作物和葡萄。其在植物体内的活性源于其与真菌病原体的直接接触。

体外酶/受体结合研究不适用于代森锰锌，因为它是一种通过多种非特异性机制发挥作用的杀菌剂。其活性是通过测量其对真菌培养物的杀菌效果来评估的。

体外细胞试验并非杀菌剂的典型试验方法。其对真菌细胞的影响是通过测量生长抑制率来研究的。而其对哺乳动物细胞的潜在影响则可通过毒理学研究来评估。

曼可西布的体内动物试验主要用于评估其毒理学特性及其对非目标生物的影响。这些试验是其作为杀虫剂进行监管评估的一部分。

吸收、分布和排泄
代森锰锌经皮肤和黏膜的吸收可能非常有限。乙烯硫脲是乙烯双(二硫代氨基甲酸酯)类杀菌剂的降解产物和代谢物。对妊娠大鼠单次口服¹⁴C标记的乙烯硫脲后，母体血液中的放射性峰值持续2小时，并在红细胞和血浆中均匀分布。放射性水平均匀分布于多种母体组织中，但在胚胎中较低。治疗24小时后，除血液外，所有受试组织中的放射性均被相对清除，其中72.8%的总放射性经尿液排出。Sephadex分离的代谢物的洗脱模式表明乙烯硫脲的降解程度较低。代森锰锌似乎能迅速从胃肠道吸收，分布到靶器官，并在96小时内几乎完全排出体外。大鼠连续7天每日经胃管灌注20 mg (14)C-代森锰锌（相当于约100 mg/kg体重），末次给药后1天处死。测定粪便和器官中的放射性。粪便、尿液、器官和组织以及尸体中的总放射性分别为71%、16%、0.31%和0.96%。具体而言，肝脏放射性为0.19%，肾脏为0.076%，甲状腺为0.003%，其他所有器官的放射性均低于0.01%。粪便中大部分标记物为代森锰锌，表明代森锰锌在胃肠道中的吸收率很低……
本研究探讨了¹⁴C-代森锰锌（11.54 mCi/g = 25,619 dpm/ug；悬浮于0.5%甲基纤维素蒸馏水中）在Sprague-Dawley CD大鼠（雄性和雌性）体内的药代动力学。大鼠分别单次口服1.5 mg/kg（A组）或100 mg/kg（B组）的¹⁴C-代森锰锌，或脉冲式（口服）1.5 mg/kg（C组）的¹⁴C-代森锰锌。所有大鼠在给药前两周均通过饲料补充了非放射性标记的代森锰锌（纯度84%；活性成分15 ppm）。大鼠在给予¹⁴C-代森锰锌96小时后处死。在分别给予1.5 mg/kg（D组）和100 mg/kg（E组）代森锰锌的大鼠中，对雄性和雌性大鼠均进行胆管插管，以评估24小时后胆汁中的药物排泄情况。口服给药的代森锰锌剂量约有一半被吸收。结果表明，在100 mg/kg和1.5 mg/kg剂量范围内，其药代动力学呈非线性。吸收速度中等偏快（1.5 mg/kg和100 mg/kg剂量分别在3小时和6小时达到峰浓度）。药物消除呈双相性。大部分口服剂量在24小时内经粪便和尿液排出，且粪便和尿液中的排出量大致相等。少量（2-9%）经胆汁排出。药物浓度在甲状腺中最高，但甲状腺中的峰浓度与剂量并非呈正比关系。与1.5 mg/kg剂量组相比，100 mg/kg剂量组甲状腺中¹⁴C标记的代森锰锌浓度显著低于相应的血浆峰浓度，表明高剂量组已达到饱和。在饲料中预先添加非放射性标记的代森锰锌对¹⁴C标记的代森锰锌的体内分布或排泄无显著影响。代森锰锌在体内转化为硫脲的转化率为6.8%。

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代谢/代谢物
…代森锰锌代谢为降解产物乙烯硫脲，乙烯硫脲本身可能具有毒性。
在用放射性标记的代森锰锌和其他乙烯二硫代氨基甲酸酯 (EBDC) 化合物对大鼠进行口服代谢研究中，EBDC 向乙烯硫脲 (ETU) 的体内代谢转化率（按重量计）为 7.5%。
在植物中，主要代谢物是乙烯硫脲，乙烯硫脲还会进一步代谢。乙烯硫脲单硫化物、乙烯硫脲二硫化物和硫也是代谢物。
主要代谢物是乙烯硫脲，约占尿液和胆汁中生物可利用剂量的 24%。甲状腺和肝脏中的乙烯硫脲残留量低于1 ppm，24小时后无法检测。
代森锰锌的药代动力学特性表明其是一种杀虫剂。其分子量为541.01 g/mol，分子式为C8H12MnN4S8Zn，是一种复杂的配位聚合物。

毒性概述
识别和用途：代森锰锌是一种灰黄色、流动性好的粉末。它广泛用于防治多种大田作物、水果、坚果、蔬菜和观赏植物的多种真菌病害。它也可用作种子处理剂/保护剂。人体暴露和毒性：接触代森锰锌可导致中毒性表皮坏死松解症 (TEN)，这是一种危及生命、死亡率高的黏膜皮肤病。已有花店从业人员接触代森锰锌后出现汗疱疹和过敏反应的病例报告。一名妇女报告称，她在车库中存放代森锰锌粉末后出现了大面积皮炎。一项流行病学研究表明，居住在喷洒过代森锰锌的香蕉种植园附近的孕妇可能通过环境接触到锰；高浓度的锰是一种神经毒素。另一项研究表明，接触代森锰锌的人群，尤其是职业性日光照射人群，患黑色素瘤的风险增加。研究发现，代森锰锌暴露与外周血淋巴细胞中染色体结构畸变细胞频率显著增加以及每个细胞的姐妹染色单体交换次数增加有关。低剂量、长期职业暴露下，代森锰锌表现出轻微的免疫调节作用。动物研究：这些化合物通常急性毒性较低。动物研究表明，暴露后可能出现接触性皮炎和甲状腺增生。代森锰锌是豚鼠的强效皮肤致敏剂。已观察到代森锰锌、代森锌和代森锰锌之间存在交叉致敏作用。在大鼠中，剂量为100 ppm及以上时观察到甲状腺滤泡细胞增生。代森锰锌对雄性和雌性大鼠的性腺均有剂量依赖性的损害作用。剂量水平为140–1400 mg/kg体重，每周两次，持续4.5个月。所有剂量水平均影响生殖和内分泌结构，导致生育力下降。在大鼠发育研究中，观察到胎盘吸收增加、外出血和波浪状肋骨畸形；未观察到胚胎毒性，也未观察到母体毒性。用代森锰锌处理的大鼠表现出剂量依赖性的抑郁、嗜睡、肌张力下降、协调性障碍、轻度肢体麻痹和瘫痪，并伴有全身乏力、食欲不振和极度虚弱。致突变性：在细菌和体外哺乳动物细胞系统、体内染色体损伤试验和哺乳动物细胞转化试验中均为阴性。在仓鼠卵巢细胞的体外姐妹染色单体交换试验中呈阳性。在不同的试验剂量下，代森锰锌可诱导雄性小鼠骨髓细胞产生多种类型的染色体畸变。使用鼠伤寒沙门氏菌TA97a、TA98、TA100和TA102菌株检测代森锰锌的致突变活性，结果均为阴性。体内彗星试验显示，代森锰锌可诱导大鼠DNA损伤并增加微核频率。急性代森锰锌处理可抑制细胞色素P450介导的代谢。代森锰锌代谢生成乙烯硫脲（ETU）。ETU是一种致癌物，因为它可导致啮齿动物甲状腺癌和其他癌症的发生。已知ETU可降低啮齿动物的甲状腺素（T4）水平并升高促甲状腺激素（TSH）水平。生态毒性研究：在季节性繁殖的野生鸟类——美洲金翅雀中，代森锰锌显著降低了血浆T4、T3和TSH水平。观察到的代森锰锌对鸟类和哺乳动物的毒性作用很可能是由于激素失衡造成的。鸟类生殖研究发现，代森锰锌会通过以下方式影响繁殖：产卵量、早期和晚期胚胎存活率、孵化率、雏鸟孵化时和14日龄时的体重，以及14日龄时雏鸟的存活数量。蝌蚪在接触代森锰锌后生长速度降低。对淡水生物的慢性研究表明，代森锰锌会导致水蚤活动减少、体长缩短和首次产卵时间延长，并降低砂蚋的存活率，但未观察到生长方面的影响。在淡水物种中观察到的这些影响很可能是由于激素失衡造成的。研究表明，接触代森锰锌会显著影响莴苣的植物代谢，成熟叶片受到的影响通常比幼叶更严重。
相互作用
代森锰锌是一种二硫代氨基甲酸酯类杀菌剂，已被发现会对多种细胞产生毒理作用，主要通过产生自由基，从而可能改变细胞的抗氧化防御系统……本研究探讨了代森锰锌（0.2、2 和 5 μg/mL）、代森锰锌 + 抗坏血酸（100 μg/mL）、单独使用抗坏血酸或单独使用对照培养基对大鼠胸腺细胞活力、凋亡、细胞内活性氧（ROS）生成、线粒体膜电位（MMP）和 ATP 水平的影响。结果表明，代森锰锌处理的细胞表现出浓度依赖性的低二倍体细胞和 ROS 生成增加，随后细胞活力、MMP 和 ATP 水平显著降低。在用0.2和2 μg/mL代森锰锌处理的细胞培养物中，抗坏血酸显著降低了细胞毒性，显著降低了活性氧（ROS）水平，并提高了线粒体膜电位（MMP）和三磷酸腺苷（ATP）水平。在用5 μg/mL代森锰锌处理的细胞中，抗坏血酸未能降低毒性，反而增加了胸腺细胞的凋亡率。这些结果表明，ROS通过改变线粒体功能在代森锰锌诱导的毒性中起着关键作用。虽然抗坏血酸可以降低低浓度代森锰锌处理的细胞的毒性，但在高浓度下，它可能诱导细胞凋亡。这项研究表明，无毒剂量的农药可以诱导细胞变化，从而增加细胞对其他毒素或应激的敏感性。农药暴露是帕金森病的一个环境风险因素。锰（Mn）是人体必需元素，但高剂量暴露会导致神经功能障碍。含锰的二硫代氨基甲酸酯类化合物，如代森锰锌（MB）和代森锰锌（MZ），主要用作杀虫剂。研究表明，MB可增强亚毒性剂量帕金森病模拟物MPTP引起的多巴胺能损伤。然而，其作用机制尚不明确。核因子κB（NF-κB）的激活与MPTP的毒性密切相关。锰可通过NF-κB依赖性机制刺激NF-κB激活并诱导神经元损伤。我们假设MB和MZ通过激活NF-κB增强MPTP活性代谢物（甲基-4-苯基吡啶离子，MPP(+)）的毒性。我们采用蛋白质印迹分析和NF-κB反应元件驱动的荧光素酶报告基因检测证实了NF-κB的激活。蛋白质印迹结果显示，MB和MZ处理4小时后，NF-κB p65发生核转位，IκB-α降解。NF-κB反应元件荧光素酶报告基因检测证实MB和MZ能够激活NF-κB。NF-κB抑制剂（SN50）也被证明能够减轻MB或MZ与MPP(+)联合处理引起的细胞毒性。本研究提示，NF-κB的激活是MB和MZ增强MPP(+)诱导的细胞毒性的原因。目前的风险评估主要基于单个化合物的未观察到不良反应水平（NOAEL）。人类会接触到多种化学物质的混合物，我们实验室最近的研究表明，即使剂量低于其抗雄激素作用的无观察到不良反应水平（NOAEL），多种内分泌干扰物的联合暴露仍会对雄性性发育产生不利影响。因此，我们启动了一项大型项目，旨在研究低剂量内分泌干扰农药的联合作用。在一项初步的混合剂量探索性研究中，我们通过灌胃法向妊娠和哺乳期大鼠施用了五种不同剂量的含有异菌脲、代森锰锌、环磷酰胺、戊唑醇和丙氯灵的杀菌剂混合物。混合比例的选择基于每种单一农药的剂量，这些农药在我们实验室的研究中均未观察到对妊娠或幼崽存活率的影响。剂量范围为混合物总量的25%至100%。所有剂量均导致妊娠期延长，而超过25%的剂量则导致分娩受损，显著降低活仔数量并增加围产期死亡率。 25%或以上的幼鼠性分化受到影响，表现为出生时雄性和雌性幼鼠的肛直肠距离缩短，雄性幼鼠在出生后第13天出现生殖器结核、乳头滞留增加以及前列腺和附睾重量减轻。这些结果表明，单独使用时似乎对妊娠、分娩和幼鼠死亡率没有影响的内分泌干扰农药剂量，在与其他农药联合使用时，会对这些终点产生显著的不良影响。此外，后代的性分化也受到影响……
……本研究调查了五种内分泌干扰农药（环氧菌唑、代森锰锌、丙环唑、戊唑醇和异菌脲）联合暴露对生殖和神经行为结果的永久性影响。妊娠和哺乳期雌性大鼠分别接受了三种不同剂量的五种农药混合物或两种不同剂量的单一农药处理。在接受最高剂量混合物处理的幼年和成年雄性后代中观察到不良反应。这些不良反应包括前列腺和附睾重量减轻、睾丸重量增加、前列腺组织病理学改变、乳腺密度增加、精子数量减少以及空间学习能力下降。由于在最高剂量混合物所含剂量的单一化合物暴露后未观察到显著影响，这些结果表明农药混合物具有累积性不良反应。
有关代森锰锌（共6种农药）的更完整相互作用数据，请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：5 g/kg
大鼠皮肤LD50：>10,000 mg/kg体重
兔皮肤LD50：>5,000 mg/kg体重
代森锰锌的毒理学效应已进行评估。它加热时会产生有毒刺激性气体。其对包括人类在内的非目标生物的毒性，是监管评估的对象。

Pavlovic V, Cekic S, Kamenov B, Ciric M, Krtinic D. The Effect of Ascorbic Acid on Mancozeb-Induced Toxicity in Rat Thymocytes. Folia Biol (Praha). 2015;61(3):116-23.

根据美国环境保护署 (EPA) 的说法，代森锰锌可能具有致癌性。代森锰锌是一种注册的通用杀菌剂，属于乙烯二硫代氨基甲酸酯 (EBDC) 类化合物。EBDC 类杀菌剂用于预防田间作物病害，并保护收获的作物在储存或运输过程中免受损害。代森锰锌用于保护多种水果、蔬菜、坚果和农作物免受多种病害的侵害，包括马铃薯晚疫病、叶斑病、苹果和梨黑星病以及玫瑰锈病。它还用于棉花、马铃薯、玉米、红花、高粱、花生、番茄、亚麻和谷物的种子处理。另见：代森锰锌（注：已移至此处）。作用机制……这项研究表明，无毒剂量的农药可以诱导细胞变化，从而增加细胞对其他毒素或应激的敏感性。接触农药是帕金森病的一个环境风险因素。锰（Mn）是人体必需元素，但高剂量暴露会导致神经功能障碍。含锰的二硫代氨基甲酸酯类农药，如代森锰锌（MB）和代森锰锌（MZ），是目前应用最广泛的农药。研究表明，MB可以增强亚毒性剂量的帕金森病模拟物MPTP引起的多巴胺能损伤。然而，这种作用的机制尚不清楚。核因子κB（NF-κB）的激活与MPTP的毒性相关。锰可以通过NF-κB依赖性机制刺激NF-κB的激活并诱导神经元损伤。我们假设MB和MZ通过激活NF-κB增强MPTP活性代谢物（甲基-4-苯基吡啶离子，MPP(+)）的毒性。我们利用蛋白质印迹分析和NF-κB反应元件驱动的荧光素酶报告基因检测证实了NF-κB的激活。蛋白质印迹结果显示，MB和MZ处理4小时后，NF-κB p65发生核转位，IκB-α降解。NF-κB反应元件荧光素酶报告基因检测证实MB和MZ能够激活NF-κB。NF-κB抑制剂（SN50）也被证实能够减轻MB或MZ与MPP(+)联合处理引起的细胞毒性。本研究表明，NF-κB的激活是MB和MZ增强MPP(+)诱导的细胞毒性的原因。代森锰锌（锰/锌乙烯二硫代氨基甲酸酯）是一种有机金属杀菌剂，与人类的神经毒性和神经退行性疾病相关。在对KCNQ2通道（一种调节神经元兴奋性的关键通道）调节剂进行高通量筛选时，发现代森锰锌能显著增强KCNQ2活性。电生理验证证实，代森锰锌可作为KCNQ2受体激活剂，其EC50值为0.92 ± 0.23 μM。进一步研究表明，乙烯二硫代氨基甲酸锰（而非乙烯二硫代氨基甲酸锌）是发挥正向调节作用的活性成分。此外，当金属离子被铁离子取代时，该化合物仍然有效；然而，当金属离子被钠离子取代时，增强活性消失，这凸显了金属离子的重要性。但是，单独的铁离子（Fe³⁺）、单一有机配体或铁离子与有机配体的混合物均未显示出增强作用，这表明活性成分是一种特定的复合物，而非两种独立的相加或协同成分。我们的研究表明，KCNQ2钾通道的增强作用可能是代森锰锌发挥神经毒性的潜在机制。毒理基因组学有望阐明基因-环境相互作用，从而在毒理反应早期阶段识别受特定化学物质影响的基因，并建立不同生物体之间的平行关系。代森锰锌是一种广泛用于农业的杀菌剂，属于含锰和锌的乙烯二硫代氨基甲酸酯复合物。接触这种农药与特发性帕金森病和癌症相关。鉴于许多信号通路及其分子组成在真核生物中高度保守，我们利用酿酒酵母，基于表达蛋白质组学，探索了代森锰锌毒性和适应的分子机制。我们采用二维电泳定量蛋白质组学分析了酿酒酵母对代森锰锌的早期总体反应。代森锰锌靶基因（例如 TSA1、TSA2、SOD1、SOD2、AHP1、GRE2、GRX1、CYS3、PRE3、PRE6、PRE8、PRE9、EFT1、RPS5、TIF11、HSP31、HSP26、HSP104、HSP60、HSP70 家族）和推定的主要转录激活因子（例如 Yap1、Msn2/Msn4、Met4、Hsf1、Aft1、Pdr1、Skn7、Rpn4p、Gcn4）诱导的复杂表达变化与酵母应激（尤其是氧化应激）、蛋白质翻译起始和折叠、蛋白质聚集体解离以及受损蛋白质降解有关。……动物研究已证实某些农药与帕金森病或帕金森样症状的发生发展存在机制上的联系。两种杀菌剂，代森锰锌和葡萄糖，对大鼠多巴胺能细胞表现出剂量依赖性毒性。杀菌剂的有机成分和锰离子均导致了这种毒性……
有关代森锰锌（共6种杀菌剂）作用机制的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
代森锰锌是一种广泛用于农业的杀菌剂，其CAS号为8018-01-7。它是一种广谱杀菌剂，用于防治多种作物的真菌病害。它是作物保护的关键工具，但同时也是环境和健康安全评估的对象。

C8H12MNN4S8ZN

541.1

538.749

C, 17.76; H, 2.24; Mn, 10.15; N, 10.36; S, 47.41; Zn, 12.08

8018-01-7

3034368

Light yellow to yellow solid powder

1.92 g/cm3

308.2ºC at 760 mmHg

192-194°C

138 °C

0.000692mmHg at 25°C

0.608

88.24

4

8

6

22

108

0

S=C(S)NCCNC(S)=S.[S-]C([S-])=NCCN=C([S-])[S-].[Mn+2].[Zn+2]

CHNQZRKUZPNOOH-UHFFFAOYSA-J

InChI=1S/2C4H8N2S4.Mn.Zn/c2*7-3(8)5-1-2-6-4(9)10/h2*1-2H2,(H2,5,7,8)(H2,6,9,10)/q2*+2/p-4

zincmanganese(2+)N-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate

Acarie M; Agrox 16D; Blecar MN; Carmazine; Caswell No. 913A; CCRIS 2495;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 1~98 mg/mL (1.51 ~200.14 mM )
H2O :~1 mg/mL (~1.51 mM)
Ethanol : ~49 mg/mL