Mancozeb   中文名称: 代森锰锌

吸收、分布和排泄
代森锰锌经皮肤和黏膜的吸收可能非常有限。
乙烯硫脲是乙烯双(二硫代氨基甲酸酯)类杀菌剂的分解产物和代谢物。给妊娠大鼠单次口服¹⁴C标记的乙烯硫脲后，母体血液中的放射性峰值维持了2小时，放射性均匀分布于红细胞和血浆中。放射性水平在母体多个组织中分布均匀，但在胚胎中含量较低。治疗24小时后，除血液外，所有检测的组织中放射性均相对清除，72.8%的总放射性已从尿液中排出。Sephadex分离的代谢物洗脱模式表明乙烯硫脲的降解程度很低。 /乙烯双(二硫代氨基甲酸酯)类杀菌剂/
代森锰锌似乎能迅速从胃肠道吸收，分布至靶器官，并在96小时内几乎完全排出体外。
大鼠经胃管每日给予20毫克(14)C-代森锰锌，连续7天（相当于约100毫克/公斤体重），末次给药后一天处死，并测量排泄物和器官中的放射性。在粪便、尿液、器官和组织以及尸体中分别检测到总放射性的71%、16%、0.31%和0.96%。具体而言，肝脏放射性为0.19%，肾脏为0.076%，甲状腺为0.003%，所有其他器官放射性均低于0.01%。粪便中大部分标记物质为代森锰锌，表明代森锰锌在胃肠道的吸收率很低……
本研究在Sprague-Dawley CD大鼠（雌雄均有）中考察了¹⁴C-代森锰锌（11.54 mCi/g = 25,619 dpm/ug；悬浮于0.5%甲基纤维素蒸馏水中）的药代动力学。大鼠分别接受单次口服1.5 mg/kg（A组）或100 mg/kg（B组）¹⁴C-代森锰锌，或脉冲式（口服）1.5 mg/kg（C组）¹⁴C-代森锰锌，此前两周均已通过膳食补充非放射性标记的代森锰锌（纯度84%；有效成分15 ppm）。¹⁴C-代森锰锌给药96小时后处死大鼠。在分别以1.5 mg/kg（D组）和100 mg/kg（E组）剂量给药的大鼠中，对雌雄大鼠进行胆汁插管，以评估24小时后胆汁中的药物排泄情况。大鼠口服的代森锰锌剂量约有一半被吸收。结果显示，在100 mg/kg和1.5 mg/kg剂量范围内，药物动力学呈非线性。吸收速度中等偏快（1.5 mg/kg和100 mg/kg剂量分别在3小时和6小时达到峰值）。药物消除呈双相性。大部分口服剂量在24小时内经排泄物排出，粪便和尿液的排出量大致相等。少量药物（2-9%）经胆汁排出。甲状腺中药物浓度最高，但甲状腺中的峰值浓度与剂量不成正比。与1.5 mg/kg剂量组相比，100 mg/kg剂量组甲状腺中¹⁴C-代森锰锌的¹⁴C浓度明显低于相应的血药峰值浓度，表明高剂量组已达到饱和。膳食中预先添加非放射性标记的代森锰锌对¹⁴C-代森锰锌的体内分布或排泄没有显著影响。体内代森锰锌转化为乙烯硫脲的转化率为 6.8%。

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代谢/代谢物
……代森锰锌代谢为降解产物乙烯硫脲，后者本身可能具有毒性。
在用放射性标记的代森锰锌和其他乙烯双二硫代氨基甲酸酯化合物 (EBDC) 进行的大鼠口服代谢研究中，EBDC 转化为乙烯硫脲 (ETU) 的体内代谢转化率（按重量计）为 7.5%。
在植物中，主要代谢物是乙烯硫脲，它会进一步代谢。乙烯硫脲单硫化物、乙烯硫脲二硫化物和硫也是代谢物。
主要代谢物是乙烯硫脲，在尿液和胆汁中约占生物可利用剂量的 24%。甲状腺和肝脏中的乙烯硫脲残留量低于 1 ppm，24 小时后未检测到。

毒性概述
识别和用途：代森锰锌是一种灰黄色的自由流动粉末。它广泛用于防治多种大田作物、水果、坚果、蔬菜和观赏植物的多种真菌病害。它也可用作种子处理剂/保护剂。人体暴露和毒性：接触代森锰锌可能导致中毒性表皮坏死松解症 (TEN)，这是一种危及生命的高死亡率黏膜皮肤疾病。曾有花店员工因接触代森锰锌而出现汗疱疹和过敏反应的病例报告。一名妇女报告称，在车库中存放代森锰锌粉末后出现大面积皮炎。一项流行病学研究表明，居住在喷洒过代森锰锌的香蕉种植园附近的孕妇可能通过环境接触到锰，高浓度锰是一种神经毒素。另一项研究表明，接触代森锰锌的人群，尤其是职业性日光照射人群，患皮肤黑色素瘤的风险增加。研究发现，代森锰锌暴露与外周血淋巴细胞中染色体结构畸变细胞频率和每个细胞的姐妹染色单体交换次数显著增加之间存在关联。在低剂量、长期职业暴露的情况下，观察到代森锰锌具有轻微的免疫调节作用。动物研究：此类化合物通常急性毒性较低。动物研究表明，接触后可能发生接触性皮炎和甲状腺增生。代森锰锌是豚鼠的强效皮肤致敏剂。观察到代森锰锌、代森锌和代森锰锌之间存在交叉致敏作用。在大鼠中，100 ppm 及更高剂量下观察到甲状腺滤泡细胞增生。代森锰锌对雌雄大鼠的性腺均有剂量依赖性的损伤作用。剂量水平为140-1400 mg/kg体重，每周两次，持续4.5个月。所有剂量水平均影响生殖和内分泌结构，导致生育力下降。在大鼠发育研究中，观察到胎衣吸收率增加、外部出血和肋骨波浪状畸形；在未观察到母体毒性的情况下，未发现胚胎毒性。接受代森锰锌治疗的大鼠表现出剂量依赖性的抑郁、乏力、肌张力下降、协调障碍、肢体轻瘫和瘫痪，并伴有全身虚弱、食欲不振和极度虚弱。致突变性：细菌和体外哺乳动物细胞系统、体内染色体损伤试验和哺乳动物细胞转化试验均为阴性。体外中国仓鼠卵巢细胞的姐妹染色单体交换试验呈阳性。在不同试验剂量下，代森锰锌可诱导雄性小鼠骨髓细胞产生多种不同类型的染色体畸变。使用鼠伤寒沙门氏菌TA97a、TA98、TA100和TA102菌株检测代森锰锌的致突变活性，结果均为阴性。在体内用代森锰锌处理的大鼠中，彗星试验检测到其可诱导DNA损伤，并增加微核的频率。代森锰锌的急性处理可抑制细胞色素P450介导的代谢。代森锰锌代谢为乙烯硫脲（ETU）。基于啮齿动物甲状腺癌和其他癌症的发生，ETU是一种致癌物。已知ETU还会导致啮齿动物甲状腺素（T4）水平降低和促甲状腺激素（TSH）水平升高。生态毒性研究：在季节性繁殖的野生鸟类红文鸟（Amandava amandava）中，代森锰锌显著降低了血浆T4、T3和TSH水平。在鸟类和哺乳动物中观察到的代森锰锌毒性效应可能是由于激素紊乱所致。鸟类生殖研究发现，代森锰锌对繁殖的影响包括：产卵量、早期和晚期胚胎存活率、孵化率、雏鸟孵化时和14日龄体重以及14日龄存活雏鸟数量均有所下降。蝌蚪在接触代森锰锌后生长速度降低。对淡水生物的慢性试验表明，代森锰锌导致水蚤活动能力下降、体长缩短以及首次产卵时间延长，并降低钝吻鮈的存活率且未观察到生长效应。这些在淡水物种中观察到的影响可能是由于激素紊乱所致。研究表明，莴苣暴露于代森锰锌会对植物代谢产生显著影响，成熟叶片受到的影响往往比幼叶更为严重。

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相互作用
代森锰锌作为一种二硫代氨基甲酸酯类杀菌剂，已被发现会对不同细胞产生毒理学效应，主要表现为产生自由基，从而可能改变细胞的抗氧化防御系统……本研究在体外检测了代森锰锌（0.2、2 和 5 μg/mL）、代森锰锌+抗坏血酸（100 μg/mL）、单独使用抗坏血酸或单独使用对照培养基对大鼠胸腺细胞活力、凋亡、细胞内活性氧（ROS）生成、线粒体膜电位（MMP）和ATP水平的影响。结果表明，代森锰锌处理的细胞表现出浓度依赖性的低二倍体细胞和ROS生成增加，随后细胞活力、MMP和ATP水平显著降低。在用0.2和2 μg/mL代森锰锌处理的细胞培养物中，抗坏血酸的应用显著降低了细胞毒性，同时显著降低了活性氧（ROS）水平，并提高了线粒体膜电位（MMP）和三磷酸腺苷（ATP）水平。在用5 μg/mL代森锰锌处理的细胞中，抗坏血酸未能降低毒性，反而增加了胸腺细胞的凋亡率。这些结果表明，ROS通过改变线粒体功能在代森锰锌诱导的毒性中发挥着重要作用。抗坏血酸的给药降低了低浓度代森锰锌处理的细胞的毒性，但在高浓度代森锰锌存在的情况下，它可能能够促使细胞从坏死转变为凋亡。
……这项研究表明，无毒剂量的农药可以诱导细胞变化，从而增加细胞对其他毒素或应激的敏感性。农药暴露是帕金森病的一个环境风险因素。锰（Mn）是人体必需的元素，但高剂量暴露可能导致神经功能障碍。含锰的二硫代氨基甲酸酯类化合物，如代森锰锌（MB）和代森锰（MZ），主要用作杀虫剂。研究表明，MB可增强亚毒性剂量帕金森病模拟物MPTP引起的多巴胺能损伤。然而，其作用机制尚不明确。核因子κB（NF-κB）的激活与MPTP的毒性密切相关。锰可刺激NF-κB的激活，并通过NF-κB依赖性机制诱导神经元损伤。我们推测，MB和MZ通过激活NF-κB增强MPTP活性代谢物（甲基-4-苯基吡啶离子，MPP(+)）的毒性。我们利用Western blot分析和NF-κB反应元件驱动的荧光素酶报告基因检测证实了NF-κB的激活。 Western blot 数据表明，MB 和 MZ 处理 4 小时后，NF-κB p65 发生核转位，IκB-α 降解。NF-κB 反应元件荧光素酶报告基因检测结果证实，MB 和 MZ 激活了 NF-κB。NF-κB 抑制剂 (SN50) 也被证明可以减轻 MB 或 MZ 与 MPP(+) 联合处理引起的细胞毒性。本研究表明，NF-κB 的激活是 MB 和 MZ 增强 MPP(+) 诱导的细胞毒性的原因。
目前的风险评估主要基于单一化合物的未观察到不良反应水平 (NOAEL)。人类会接触到多种化学物质的混合物，我们实验室最近的研究表明，即使单一化合物的剂量低于其抗雄激素作用的 NOAEL，联合暴露于内分泌干扰物仍可能对男性性发育产生不良影响。因此，我们启动了一个大型项目，旨在研究低剂量内分泌干扰农药的混合效应。在初步的混合剂量探索研究中，我们给妊娠期和哺乳期的大鼠灌胃五种不同剂量的杀菌剂混合物，这些混合物包含腐霉利、代森锰锌、环氧菌唑、戊唑醇和丙氯灵。混合比例的选择依据是每种单一农药的剂量，这些剂量在我们实验室中均未观察到对妊娠期和幼鼠存活率的影响。所用剂量范围为该混合物的25%至100%。所有剂量均导致妊娠期延长，而超过25%的剂量则导致分娩受损，从而显著减少活产幼鼠的数量并导致幼鼠围产期死亡率升高。 25%及以上幼崽的性分化受到影响，表现为出生时雄性和雌性幼崽的肛门生殖器距离均受到影响，雄性幼崽在出生后第13天出现生殖结节畸形、乳头滞留增加以及前列腺和附睾重量减轻。结果表明，单独使用时似乎对妊娠期、分娩和幼崽死亡率没有影响的内分泌干扰农药剂量，与其他农药联合使用时，会对这些终点产生显著的不良影响。此外，后代的性分化也受到影响……
……本研究考察了五种内分泌干扰农药（环氧唑、代森锰锌、丙氯灵、戊唑醇和腐霉利）联合暴露对生殖和神经行为的永久性影响。怀孕和哺乳期的雌性大鼠分别接受了三种不同剂量的五种农药混合物，或两种不同剂量的单一农药处理。在接受最高剂量混合物处理的组别中，观察到幼年和成年雄性后代出现不良反应。这些不良反应包括前列腺和附睾重量减轻、睾丸重量增加、前列腺组织病理学改变、乳腺密度增加、精子数量减少以及空间学习能力下降。由于在最高混合剂量所包含的剂量下，单一化合物暴露后未观察到显著影响，因此这些结果表明农药混合物具有累积不良影响。
有关代森锰锌（共6种）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：5 g/kg
大鼠皮肤LD50：>10,000 mg/kg体重
兔皮肤LD50：>5000 mg/kg体重

Pavlovic V, Cekic S, Kamenov B, Ciric M, Krtinic D. The Effect of Ascorbic Acid on Mancozeb-Induced Toxicity in Rat Thymocytes. Folia Biol (Praha). 2015;61(3):116-23.

根据美国环境保护署 (EPA) 的说法，代森锰锌可能致癌。
代森锰锌是一种注册的通用杀菌剂，属于乙烯双二硫代氨基甲酸酯 (EBDCs) 类化合物。EBDCs 类杀菌剂用于预防田间作物病害，并保护收获的作物在储存或运输过程中免受损害。代森锰锌用于保护多种水果、蔬菜、坚果和农作物免受多种病害的侵害，包括马铃薯晚疫病、叶斑病、苹果和梨的疮痂病以及玫瑰的锈病。它还用于棉花、马铃薯、玉米、红花、高粱、花生、番茄、亚麻和谷物的种子处理。
另见：代森锰锌（注释已移至）。

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作用机制
……这项研究表明，无毒剂量的农药可以诱导细胞变化，从而增加细胞对其他毒素或胁迫的敏感性。农药暴露是帕金森病的一个环境风险因素。锰（Mn）是人体必需的元素，但高剂量暴露可能导致神经功能障碍。含锰的二硫代氨基甲酸酯类农药，如代森锰锌（MB）和代森锰（MZ），是目前主要使用的农药。研究表明，MB可以增强亚毒性剂量帕金森病模拟物MPTP引起的多巴胺能损伤。然而，这种作用的机制尚不明确。核因子κB（NF-κB）的激活与MPTP的毒性有关。锰能够刺激NF-κB的激活，并通过NF-κB依赖性机制诱导神经元损伤。我们推测，MB和MZ通过激活NF-κB增强MPTP活性代谢物（甲基-4-苯基吡啶离子，MPP(+)）的毒性。我们利用Western blot分析和NF-κB反应元件驱动的荧光素酶报告基因检测证实了NF-κB的激活。 Western blot 数据表明，MB 和 MZ 处理 4 小时后，NF-κB p65 发生核转位，IκB-α 降解。NF-κB 反应元件荧光素酶报告基因检测结果证实，MB 和 MZ 激活了 NF-κB。NF-κB 抑制剂 (SN50) 也被证明可以减轻 MB 或 MZ 与 MPP(+) 联合处理引起的细胞毒性。本研究表明，NF-κB 的激活是 MB 和 MZ 增强 MPP(+) 诱导的细胞毒性的原因。
代森锰锌（锰/锌乙烯双二硫代氨基甲酸酯）是一种有机金属杀菌剂，与人类神经毒性和神经退行性疾病有关。在对 KCNQ2 通道（一种调节神经元兴奋性的关键通道）调节剂的高通量筛选中，发现代森锰锌能够显著增强 KCNQ2 的活性。经电生理学验证，代森锰锌可作为KCNQ2受体激活剂，其EC50值为0.92 ± 0.23 μM。进一步研究表明，锰乙烯双二硫代氨基甲酸酯（而非锌乙烯双二硫代氨基甲酸酯）是发挥正向调节作用的活性成分。此外，当金属离子被铁离子取代时，该化合物仍有效；而当金属离子被钠离子取代时，则丧失了增强活性，这表明金属离子的重要性。然而，单独的铁离子（Fe(3+)）、单独的有机配体或铁离子与有机配体的混合物均未显示出任何增强作用，提示活性成分是一种特定的复合物，而非两种独立的相加或协同成分。我们的研究表明，KCNQ2钾通道的增强作用可能是代森锰锌对神经系统产生毒性的潜在机制。
毒理基因组学有望阐明基因-环境相互作用，从而识别在毒理反应早期阶段受特定化学物质影响的基因，并建立不同生物体之间的平行关系。广泛用于农业的杀菌剂代森锰锌是一种含锰和锌的乙烯双二硫代氨基甲酸酯复合物。接触这种农药与特发性帕金森病和癌症的发生有关。鉴于许多信号通路及其分子组成在真核生物中高度保守，我们利用酿酒酵母，基于表达蛋白质组学，深入了解代森锰锌毒性和适应的分子机制。我们采用双向电泳定量蛋白质组学方法分析了代森锰锌的早期整体反应。代森锰锌诱导的复杂表达变化所靶向的基因（例如 TSA1、TSA2、SOD1、SOD2、AHP1、GRE2、GRX1、CYS3、PRE3、PRE6、PRE8、PRE9、EFT1、RPS5、TIF11、HSP31、HSP26、HSP104、HSP60、HSP70 家族）以及推定的主要转录激活因子（例如 Yap1、Msn2/Msn4、Met4、Hsf1、Aft1、Pdr1、Skn7、Rpn4p、Gcn4）与酵母对压力（特别是氧化应激）、蛋白质翻译起始和蛋白质折叠、蛋白质聚集体的解离以及受损蛋白质的降解有关。……动物研究为某些农药与帕金森病或帕金森样症状的发生发展之间的机制关联提供了证据。两种杀菌剂，代森锰锌和代森锰锌，对大鼠多巴胺能细胞具有剂量依赖性毒性。杀菌剂的有机成分和锰离子均对毒性有贡献……
有关代森锰锌（共6种）的更多作用机制（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

C8H12MNN4S8ZN

541.1

538.749

C, 17.76; H, 2.24; Mn, 10.15; N, 10.36; S, 47.41; Zn, 12.08

8018-01-7

3034368

Light yellow to yellow solid powder

1.92 g/cm3

308.2ºC at 760 mmHg

192-194°C

138 °C

0.000692mmHg at 25°C

0.608

88.24

4

8

6

22

108

0

S=C(S)NCCNC(S)=S.[S-]C([S-])=NCCN=C([S-])[S-].[Mn+2].[Zn+2]

CHNQZRKUZPNOOH-UHFFFAOYSA-J

InChI=1S/2C4H8N2S4.Mn.Zn/c2*7-3(8)5-1-2-6-4(9)10/h2*1-2H2,(H2,5,7,8)(H2,6,9,10)/q2*+2/p-4

zincmanganese(2+)N-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate

Acarie M; Agrox 16D; Blecar MN; Carmazine; Caswell No. 913A; CCRIS 2495;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 1~98 mg/mL (1.51 ~200.14 mM )
H2O :~1 mg/mL (~1.51 mM)
Ethanol : ~49 mg/mL