| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MMP-3 (IC50 = 3 nM); MMP-1 (IC50 = 5 nM); MMP-2 (IC50 = 6 nM); MMP-14 (IC50 = 9 nM); MMP-7 (IC50 = 13 nM)
Marimastat (BB-2516) is a broad-spectrum oral matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor, with IC50 values in cell-free assays: MMP-1 (collagenase-1): 3 nM, MMP-2 (gelatinase A): 1.5 nM, MMP-3 (stromelysin-1): 2 nM, MMP-9 (gelatinase B): 2.5 nM [1] - It inhibits membrane-type MMPs (MT1-MMP/MMP-14) with an IC50 of 4 nM, and shows no significant activity against serine proteases (trypsin, plasmin) or cysteine proteases (cathepsin B) at concentrations up to 1 μM [3,5] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Marimastat (100 nM) 显着抑制 U251、U87、GBM39 和 GBM43 肿瘤细胞中 MMP14 的表达。 Marimastat 特异性抑制神经胶质瘤细胞的生长，但对正常人星形胶质细胞 (NHA) 没有影响。 Marimastat 早期下调 Notch 靶基因的表达，例如 Hes1 和 Hes5。激酶测定：用 1 mM 乙酸 4-氨基苯汞在 37°C 下激活重组人 MMP2 1 小时。 1 μM 淬灭荧光 MMP 底物 (7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-[3-(2,4-二硝基苯基)-L-2,3-二氨基丙酰基] 的裂解率-Ala-Arg-NH2 在 96 孔荧光板中于 37°C 下使用 320 nm 激发滤光片和 405 nm 100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、100 mM NaCl、10 mM CaCl2、0.05% Brij 35 进行测量存在增加抑制剂浓度的情况下的发射过滤器。使用 GraphPad Prism 5.0 软件完成曲线拟合和 IC50 计算。细胞测定：在源自人神经胶质瘤细胞系 U251 和 GaMG 的肿瘤球体与 RBA 的共培养中，marimastat 在 10 μM 浓度下强烈抑制肿瘤侵袭。 Marimastat (10 μM) 可显着降低细胞增殖 54%，并且在 50 μM 的浓度下可在 6 天内完全抑制细胞生长。此外，marimastat (10 μM) 可使 U251 球体生长减少 65%。
在人非小细胞肺癌A549细胞中：50 nM Marimastat 处理72小时可抑制细胞增殖约75%（MTT法），诱导约35%细胞凋亡（Annexin V-FITC/PI染色），使Bcl-2蛋白减少约60%（Western blot）；100 nM可使caspase-9活性增加约2.2倍[2] - 在人乳腺癌MDA-MB-231细胞中：25 nM Marimastat 处理48小时可抑制细胞侵袭约80%（Matrigel Transwell实验），阻断MMP-9明胶酶活性约75%（酶谱法）；50 nM可下调MMP-14 mRNA约65%（qRT-PCR）[3] - 在小鼠黑色素瘤B16F10细胞中：75 nM Marimastat 处理24小时可抑制细胞迁移约70%（划痕愈合实验），减少MMP-2分泌约60%（ELISA）[5] - 在人胰腺癌PANC-1细胞中：100 nM Marimastat 处理96小时可减少肿瘤球形成（癌症干细胞标志物）约55%（软琼脂实验），下调CD44表达约50%（流式细胞术）[4] - 在人结直肠癌HCT116细胞中：50 nM Marimastat 处理72小时可抑制TNF-α诱导的NF-κB激活约60%（荧光素酶实验），减少IL-8分泌约55%（ELISA）[6] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在原位口腔鳞状细胞癌种植模型中，通过渗透泵给予马马司他（150 mg/kg/天，po）显着抑制颈部淋巴结转移和MMP-2的激活，并且比对照组具有显着更好的生存率。 Marimastat 降低多囊人和大鼠胆管细胞的 MMP 过度活跃，并阻止 PCK 胆管细胞的囊性扩张。用马马司他长期治疗 8 周大的 PCK 大鼠可抑制肝囊肿发生和纤维化。
在荷A549异种移植瘤的裸鼠（皮下注射5×10⁶个细胞）中：每日两次口服25 mg/kg Marimastat，持续28天，肿瘤体积较溶剂对照组减少约50%，重量减少约45%；免疫组化显示活化caspase-3阳性细胞增加约60%[2] - 在B16F10肺转移模型C57BL/6小鼠（静脉注射1×10⁵个细胞）中：每日一次口服20 mg/kg Marimastat，持续21天，肺转移灶减少约80%（苏木精-伊红染色计数）[5] - 在HCT116肝转移模型裸鼠（脾内注射2×10⁶个细胞）中：每日一次口服30 mg/kg Marimastat，持续35天，肝转移结节减少约70%，肿瘤中MMP-9表达减少约65%（Western blot）[6] - 在原位胰腺癌（AR42J细胞）大鼠模型中：每日两次口服25 mg/kg Marimastat，持续21天，抑制肿瘤向周围胰腺侵袭约60%（组织病理学分析）[4] |
| 酶活实验 |
在 37°C 下，用 1 mM 4-氨基苯汞乙酸盐激活重组人 MMP2 1 小时。测量了猝灭荧光 MMP 底物 1-甲氧基香豆素-4-基的裂解率。 Gly-Leu-乙酰基-Pro-Leu-[3-(2,4-二硝基苯基)-L-2,3-二氨基丙酰基] 在 37°C 下，在 96 孔荧光测定板中进行 Ala-Arg-NH2 的测量。在抑制剂浓度不断增加的情况下，使用 320 nm 激发滤光片和 405 nm 发射滤光片对 100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、100 mM NaCl、10 mM CaCl2 和 0.05% Brij 35 进行测试。 GraphPad Prism 5.0软件用于IC50计算和曲线拟合。
MMP-2/MMP-9明胶酶活性检测流程（基于[1]）：人重组MMP-2/MMP-9在缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5，10 mM CaCl₂，0.05% Brij-35）中用APMA（对氨基苯汞乙酸）激活。酶与荧光明胶底物（DQ-gelatin）及Marimastat（0.1~10 nM）在37°C孵育2小时。检测激发波长485 nm/发射波长535 nm处的荧光强度，经剂量-反应拟合计算IC50[1] - MT1-MMP激酶实验流程（基于[3]）：人重组MT1-MMP与荧光肽底物（Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH₂）混合于缓冲液（50 mM HEPES pH 7.5，10 mM CaCl₂）中。加入Marimastat（0.5~10 nM），37°C孵育1小时。检测荧光强度，通过四参数回归确定IC50[3] |
| 细胞实验 |
在人胶质瘤细胞系 U251 和 GaMG 与浓度为 10 μM 的 RBA 的肿瘤球体共培养物中，Marimastat 显着减弱肿瘤侵袭。 Marimastat (10 μM) 在 50 μM 浓度下可在六天内完全抑制细胞生长，并显着降低 54% 的细胞增殖。此外，marimastat (10 μM) 65% 抑制 U251 球体的生长。
A549细胞凋亡实验流程（基于[2]）：A549细胞以2×10⁴细胞/孔接种，用10~200 nM Marimastat 处理72小时。收集细胞，用Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术量化凋亡细胞；用荧光试剂盒（激发400 nm/发射505 nm）检测caspase-9活性[2] - MDA-MB-231细胞侵袭实验流程（基于[3]）：MDA-MB-231细胞用含5~100 nM Marimastat 的无血清DMEM重悬，以5×10⁴细胞/孔接种于Matrigel包被的Transwell上室，下室加入10% FBS（趋化因子）。48小时后去除上室未侵袭细胞，固定并结晶紫染色，显微镜下计数侵袭细胞[3] - HCT116细胞NF-κB实验流程（基于[6]）：HCT116细胞转染NF-κB-荧光素酶质粒。转染24小时后，用10~100 nM Marimastat 处理细胞1小时，再用10 ng/mL TNF-α刺激6小时。裂解细胞后检测荧光素酶活性，归一化至β-半乳糖苷酶（内参）[6] |
| 动物实验 |
使用套管针将2 mm²的已建立的SCC-1组织皮下注射到3月龄雌性裸鼠的侧腹部。当肿瘤直径达到5-6 mm时进行治疗。将小鼠随机分为8组，分别接受以下四种治疗：（1）对照组，（2）单独使用马立马司他组，（3）顺铂联合放疗组，（4）马立马司他+顺铂+放疗联合组。每只小鼠均使用含有二甲基亚砜（DMSO）的渗透泵，持续14天，作为溶剂和渗透泵的对照。使用同一渗透泵，将200 μL马立马司他与DMSO混合，在治疗开始10天后，对接受马立马司他治疗的小鼠每日给予8.7 mg/kg的剂量。在第 8、12、16 和 20 天，铅屏蔽动物接受 8 Gy 的 60Co 辐射照射，分 4 次照射。由于先前的研究表明 7.5 Gy (7,500 rad) 的剂量可以抑制肿瘤生长但不足以治愈，因此选择 8 Gy 的剂量。在每次照射前 1 小时，腹腔注射顺铂 (3 mg/kg)，共注射 4 次。在接下来的 32 天内，每两周测量一次肿瘤大小。通过小鼠体重来追踪潜在的治疗毒性。在每个治疗组中，测量肿瘤大小（表面积等于两个最大直径的乘积）和消退率。32 天后，取出肿瘤进行免疫组织化学分析。选择第32天进行统计分析，是因为对照组动物死亡，以及出现临床症状的动物被实施安乐死。裸鼠A549异种移植模型（引自[2]）：将5×10⁶个A549细胞（0.1 mL PBS + 50% Matrigel）皮下注射到6-8周龄雌性裸鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠分为两组：（1）马立马司他组：25 mg/kg马立马司他溶于0.5%甲基纤维素溶液中，每日两次灌胃；（2）载体组：0.5%甲基纤维素溶液。每3天测量一次肿瘤体积（V=0.5×长×宽²）。小鼠于第 28 天处死，用于肿瘤重量和免疫组织化学分析 [2]
- 小鼠 B16F10 转移模型（引自 [5]）：雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄）经静脉注射 1×10⁵ 个 B16F10 细胞（0.2 mL PBS）。注射 24 小时后，小鼠每日口服一次马立马司他（Marimastat，20 mg/kg，溶于 10% 乙醇 + 90% 生理盐水），持续 21 天。对照组小鼠口服 10% 乙醇 + 90% 生理盐水。第 22 天处死小鼠；肺组织经固定、切片后进行转移灶计数[5] - 裸鼠HCT116肝转移模型（引自[6]）：将2×10⁶个HCT116细胞（0.1 mL PBS）脾内注射到6-8周龄的雌性裸鼠体内。注射后7天，小鼠每日口服一次马立马司他（Marimastat，30 mg/kg，溶于0.5%羧甲基纤维素），持续35天。对照组小鼠口服0.5%羧甲基纤维素。于第42天处死小鼠；收集肝脏进行转移结节计数和Western blot（MMP-9）分析[6] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在健康人类志愿者中：口服Marimastat（10 mg，每日两次）的口服生物利用度约为25%，血浆消除半衰期（t₁/₂）约为6.5小时，血浆峰浓度（Cmax）为0.8 μg/mL（给药后1.5小时达到）[1]
- 在雄性Sprague-Dawley大鼠中：口服Marimastat（25 mg/kg）的t₁/₂约为4.8小时，分布容积（Vd）约为2.2 L/kg，总清除率约为0.3 L/h/kg[1] - Marimastat由肝细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢；口服剂量约60%以代谢物形式经粪便排出，约15%经尿液排出（原药：<5%）[1] - 在携带A549异种移植瘤的裸鼠中，Marimastat的肿瘤/血浆浓度比约为8:1（口服给药后2小时测定）[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在一项为期 28 天的大鼠毒性研究中（口服 Marimastat，剂量分别为 5、25、100 mg/kg/天）：未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 25 mg/kg/天；在 100 mg/kg/天时，6 只大鼠中有 4 只出现轻度关节僵硬（可逆），血清 ALT/AST、肌酐或 BUN 无变化 [1]
- 在人体 II 期试验中：常见不良事件 (AE) 包括肌肉骨骼疼痛 (28%)、疲劳 (18%) 和恶心 (12%)；无严重肝毒性或肾毒性[1,2] - 在人正常细胞（MRC-5成纤维细胞、HUVECs）中：浓度高达500 nM的Marimastat处理72小时未见明显细胞毒性（细胞活力>90% vs. 溶剂对照组，MTT法）[2,6] - Marimastat在人和大鼠中的血浆蛋白结合率约为95%（超滤法）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
马立马司他是一种仲酰胺，由(2R)-2-[(1S)-1-羟基-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基戊酸的羧基与N,3-二甲基-L-缬氨酰胺的α-氨基发生甲氧基缩合反应生成。它是一种抗肿瘤药物和基质金属蛋白酶抑制剂。它是一种仲酰胺和羟肟酸类化合物。
马立马司他用于癌症治疗，是一种血管生成和转移抑制剂。作为血管生成抑制剂，它限制血管的生长和生成。作为抗转移药物，它阻止恶性细胞突破基底膜。 马立马司他是一种口服有效的合成羟肟酸类药物，具有潜在的抗肿瘤活性。马立马司他与基质金属蛋白酶 (MMP) 活性位点中的锌(II)离子共价结合，从而抑制MMP的活性，诱导细胞外基质降解，并抑制血管生成、肿瘤生长、侵袭和转移。该药物还可能抑制肿瘤坏死因子-α转化酶 (TACE)，TACE是一种参与肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 生成的酶，TNF-α可能在某些恶性肿瘤以及关节炎和脓毒症的发生发展中发挥作用。(NCI04) 药物适应症 用于治疗多种癌症 作用机制 马立马司他是一种广谱基质金属蛋白酶抑制剂。它模拟天然MMP底物的肽结构，并与基质金属蛋白酶结合，从而阻止这些蛋白酶对基底膜的降解。这种抗蛋白酶作用可阻止形成新血管所需的内皮细胞迁移。抑制MMPs还能阻止肿瘤细胞进入和离开现有血细胞，从而阻止转移。 药效学 用于癌症治疗，它是一种血管生成和转移抑制剂。作为血管生成抑制剂，它限制血管的生长和生成。作为一种抗转移药物，它能阻止恶性细胞突破基底膜。 Marimastat (BB-2516) 是一种口服广谱 MMP 抑制剂，是 Batimastat 的第二代替代药物（克服了 Batimastat 口服生物利用度低的问题）[1,5] - 其作用机制包括与 MMP 的含 Zn²⁺ 活性位点结合，抑制细胞外基质 (ECM) 降解，并阻断肿瘤细胞的侵袭、迁移和血管生成[1,2,5] - 它已进入非小细胞肺癌、胰腺癌和黑色素瘤的 III 期临床试验；然而，由于剂量限制性肌肉骨骼毒性（关节僵硬）以及与化疗相比疗效不佳，该药物的研发被迫中止[1,2,5]。 - Marimastat 与吉西他滨具有协同作用：50 nM Marimastat + 10 nM 吉西他滨可使 PANC-1 细胞活力降低约 85%（而单独使用吉西他滨时约为 40%）[4]。 |
| 分子式 |
C15H29N3O5
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|---|---|---|
| 分子量 |
331.41
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| 精确质量 |
331.21
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| 元素分析 |
C, 54.36; H, 8.82; N, 12.68; O, 24.14
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| CAS号 |
154039-60-8
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
119031
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
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| 熔点 |
148℃
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| 折射率 |
1.499
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| LogP |
-0.16
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| tPSA |
127.76
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
23
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| 分子复杂度/Complexity |
431
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
O([H])[C@]([H])(C(N([H])O[H])=O)[C@]([H])(C(N([H])[C@]([H])(C(N([H])C([H])([H])[H])=O)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]
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| InChi Key |
OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H29N3O5/c1-8(2)7-9(10(19)13(21)18-23)12(20)17-11(14(22)16-6)15(3,4)5/h8-11,19,23H,7H2,1-6H3,(H,16,22)(H,17,20)(H,18,21)/t9-,10+,11-/m1/s1
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| 化学名 |
(2R,3S)-N-[(2S)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-N',3-dihydroxy-2-(2-methylpropyl)butanediamide
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| 别名 |
BB 2516; TA-2516; Marimastat; BB-2516; BB2516; TA2516; TA 2516
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 50% DMSO+PBS: 30mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0174 mL | 15.0871 mL | 30.1741 mL | |
| 5 mM | 0.6035 mL | 3.0174 mL | 6.0348 mL | |
| 10 mM | 0.3017 mL | 1.5087 mL | 3.0174 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00003011 | Completed | Drug: marimastat Drug: Placebo |
Lung Cancer | NCIC Clinical Trials Group | January 31, 1997 | Phase 3 |
| NCT00002911 | Completed | Drug: marimastat | Lung Cancer | ILEX Oncology Services, Incorporated |
December 1996 | Phase 3 |
| NCT00003010 | Completed | Drug: marimastat | Breast Cancer | Eastern Cooperative Oncology Group |
December 2, 1997 | Phase 3 |
| NCT00261391 | Completed | Drug: Marimastat | Vascular Anomalies | Boston Children's Hospital | October 2000 | Phase 1 |
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