| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CT-L (IC50 = 3.5 nM); CT-T-laspase-like (IC50 = 28 nM); trypsin-like (IC50 = 430 nM)
20S proteasome (chymotrypsin-like (CT-L, β5), caspase-like (C-L, β1), trypsin-like (T-L, β2) activities) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
马里佐米（盐霉素A）（0.1-10000 nM；72 小时）能有效且呈剂量依赖性地降低 D-54 和 U-251 细胞的存活率。对于 D-54 和 U-251 细胞，其 IC50 值分别为 ≤20 nM 和 ～52 nM[1]。
马里佐米（24 小时；60 nM）可诱导胶质瘤细胞凋亡并激活 caspase-3[1]。 马里佐米 浓度为 60 nM 时，处理 4 小时后，U-251 和 D-54 胶质瘤细胞中胰凝乳蛋白酶样蛋白酶体的活性降低至未处理对照组的约 15%。 [1] 马里佐米以剂量依赖的方式抑制细胞活力：暴露72小时后，U-251细胞的IC50约为52 nM，D-54细胞的IC50约为20 nM。[1] 马里佐米（60 nM，24小时）显著抑制Matrigel侵袭室中的细胞侵袭（P<0.001），并降低U-251细胞的伤口愈合。[1] 马里佐米诱导细胞凋亡：24小时处理后，Annexin V阳性D-54细胞数量增加；DAPI染色显示细胞核碎裂和凋亡小体。 [1] 马瑞佐米以剂量依赖的方式增加caspase-3活性（60 nM时增加80%，P<0.001），并通过Western blot检测显示，马瑞佐米在D-54和U-251细胞中诱导了裂解型caspase-3和PARP的表达。[1] 马瑞佐米（60 nM，12小时）使ROS生成量从基础水平的28.07%增加到50.75%（ROS阳性细胞），荧光光谱分析显示ROS活性从约28,000 RFU增加到约40,000 RFU。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC，10 mM）可抑制ROS生成，提高细胞存活率（P<0.0001），消除caspase-3活化，并抑制裂解型caspase-3和PARP的诱导。 [1] 马里佐米 可迅速抑制所有受试细胞类型（神经干细胞、低级别胶质瘤干细胞、高级别胶质瘤干细胞、脑膜瘤来源培养物）中的 CT-L 活性。高级别胶质瘤干细胞在 20 nM 浓度下存活率降低 ≥40%，IC50 范围为 9.32-51.06 nM，而神经干细胞、脑膜瘤和低级别胶质瘤干细胞则不敏感。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
马里佐米（盐孢酰胺A）（0.15 mg/kg；静脉注射；每周两次，持续三周）无毒性，并能显著抑制肿瘤生长[3]。
马里佐米在Sprague-Dawley大鼠中分布于中枢神经系统，单次静脉注射[3H]-马里佐米（0.1 mg/kg）后，通过定量全身放射自显影显示，其浓度约为稳态血药浓度的30%。[1] 在食蟹猴中，口服马里佐米（0.55-0.64 mg/m²，每周一次或两次）在末次给药后24小时，显著抑制了前额皮质脑组织中的CT-L（抑制率26-28%，P<0.05）和CL（抑制程度相似）活性；TL活性受到轻微抑制（11-16%）。 [1] 在原位人胶质瘤异种移植模型（将D-54 MG细胞颅内植入无胸腺BALB/c nu/nu小鼠体内）中，最大耐受剂量（MTD，200 μg/kg，静脉注射，每两周一次，持续2.5周）的marizomib显著延长了小鼠的生存期（平均31天），而载体对照组的生存期为18天（P<0.05，log-rank检验）；50%的MTD治疗组小鼠存活29-65天，25%的小鼠存活超过50天。较低剂量（150 μg/kg，MTD-1）未显示出生存获益。对体重的影响极小。[1] |
| 酶活实验 |
20S蛋白酶体活性测定：使用荧光试剂盒测定细胞中CT-L活性。将细胞用60 nM马瑞佐米处理指定时间后收集，并以相对荧光单位测定CT-L活性。对于体内蛋白酶体谱分析，处理雄性食蟹猴的脑组织，并使用蛋白酶体-Glo检测试剂盒测定CT-L、CL和TL活性。使用含有超最大浓度蛋白酶体抑制剂的重复孔扣除非蛋白酶体活性。[1]
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| 细胞实验 |
在基线水平和经马里佐米（60 nM）处理两小时后，评估神经干细胞和胶质母细胞瘤来源的胶质瘤干细胞中的蛋白酶体活性。使用Matrigel侵袭室，检测经60 nM马里佐米处理或未处理24小时的D-54 MG和U-251 MG细胞的侵袭能力。
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| 动物实验 |
CB-17 SCID雄性小鼠（4-6周龄）[3]
0.15 mg/kg 静脉注射；每周两次，持续三周 体内神经组织分布研究：雄性Sprague-Dawley大鼠（311-337 g）单次静脉注射[3H]-马瑞佐米，剂量为0.1 mg/kg（相当于0.6 mg/m²）。分别于给药后2、10、30分钟以及1、2、4、8、24、48、72和120小时处死动物（每个时间点1只）。将尸体冷冻，并通过全身放射自显影法测定组织放射性浓度。 [1] 在无胸腺BALB/c nu/nu小鼠中测定最大耐受剂量：将6-8周龄的小鼠（每组n=3）分别用对照溶剂（5% Solutol中的2% DMSO）或不同剂量的marizomib（150、200、250和300 μg/kg）进行尾静脉注射，每两周一次，持续2.5周（第1、4、8、11、15天）。测定最大耐受剂量为200 μg/kg。[1] 原位异种移植和治疗：将D-54细胞（1×10⁵）移植到无胸腺BALB/c nu/nu小鼠的右侧额叶。植入后4天，将小鼠随机分为3组（n=6-8），分别接受载体对照组、最大耐受剂量（MTD，200 μg/kg）的马瑞佐米组或MTD-1组（150 μg/kg）治疗。药物或载体每两周经尾静脉给药一次（第1、4、8、11、15天等）。生存期从治疗开始计算，直至出现濒死症状（偏瘫、意识模糊、驼背或体重减轻超过20%）。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
马瑞佐米在大鼠和非人灵长类动物体内的血浆半衰期极短（2-30分钟），分布容积较大。它与蛋白酶体不可逆结合，随后被水解，因此在组织匀浆中进行测量具有挑战性。[1] 在Sprague-Dawley大鼠中，单次静脉注射[3H]-马瑞佐米（0.1 mg/kg）后，给药后2分钟达到血药浓度峰值，并在给药后10分钟迅速下降至基线水平。中枢神经系统放射性分布约为稳态血药浓度的30%。 （脑区：大脑 2-30 分钟时为 31.33±12.77%，1-8 小时时为 53.00±5.70%，24 小时时为 51%；小脑 35.00±12.86%，56.25±3.04%，58%；延髓 24.67±9.03%，38.75±3.28%，40%；全脑 30.33±6.04%，49.33±3.17%，49.67±5.24%）。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在无胸腺BALB/c nu/nu小鼠中，马瑞佐米（每两周静脉注射一次，持续2.5周）的最大耐受剂量为200 μg/kg。在250 μg/kg和300 μg/kg剂量下，观察到更高的致死率。对照组、MTD组（200 μg/kg）和MTD-1组（150 μg/kg）的动物体重无统计学差异。[1] 与高级别胶质瘤干细胞样细胞相比，马瑞佐米对正常神经干细胞的影响相对较小，表明其具有良好的神经安全性，且神经毒性有限。[1]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
盐霉素酰胺A是一种盐霉素类化合物，其核心(1R)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3,7-二酮骨架的1、4和5位分别被(1S)-环己基-2-烯-1-基(羟基)甲基、2-氯乙基和甲基取代（1R、4R、5S非对映异构体）。它是一种强效的蛋白酶体抑制剂，因其在多种癌症治疗中的潜在应用而备受关注。它既是一种抗肿瘤药物，也是一种蛋白酶体抑制剂。它是一种嗜盐孢子酰胺，属于有机氯化合物、有机杂环化合物、β-内酯和γ-内酰胺类化合物。
马利佐米已在临床试验中用于治疗多种疾病，包括癌症、黑色素瘤、淋巴瘤、胶质母细胞瘤和恶性胶质瘤。据报道，马里佐米存在于盐生孢子菌属（Salinispora）和热带盐生孢子菌（Salinispora tropica）中，并且已有相关数据。马里佐米是一种天然存在的盐生孢子酰胺，从海洋放线菌热带盐生孢子菌中分离得到，具有潜在的抗肿瘤活性。马里佐米通过共价修饰蛋白酶体20S催化核心亚基活性位点的苏氨酸残基，不可逆地结合并抑制其活性。泛素-蛋白酶体介导的蛋白水解受到抑制，导致多泛素化蛋白的积累，进而可能引起细胞过程紊乱、细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡以及抑制肿瘤生长和血管生成。该药物可能比蛋白酶体抑制剂硼替佐米更有效、更具选择性。 药物适应症 治疗恶性胶质瘤 马里佐米（NPI-0052，盐霉素A）是一种第二代不可逆蛋白酶体抑制剂，具有双环β-内酯γ-内酰胺结构。与活性谱较为有限的硼替佐米和卡非佐米不同，马里佐米可抑制20S蛋白酶体的全部三种蛋白水解活性（胰凝乳蛋白酶样、半胱天冬酶样和胰蛋白酶样）。它能激活半胱天冬酶3、8和9，产生活性氧，并诱导细胞凋亡。 [1] 这项研究表明，马瑞佐米（marizomib）能够穿过啮齿动物和非人灵长类动物的血脑屏障（BBB），而硼替佐米（bortezomib）和卡非佐米（carfilzomib）在有效剂量下则不具备这种特性。它对高级别胶质瘤干细胞样细胞的生长具有选择性抑制作用，而对正常神经干细胞的生长抑制作用较弱。[1] 马瑞佐米目前正在进行多发性骨髓瘤的I/II期临床试验（NCT02103335）和复发性胶质母细胞瘤的I期临床试验（NCT02330562）。作者认为，马瑞佐米可能与替莫唑胺、贝伐珠单抗或其他药物联合使用。[1] |
| 分子式 |
C15H20CLNO4
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|---|---|
| 分子量 |
313.7766
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| 精确质量 |
313.108
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| 元素分析 |
C, 57.42; H, 6.42; Cl, 11.30; N, 4.46; O, 20.40
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| CAS号 |
437742-34-2
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| 相关CAS号 |
437742-34-2
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| PubChem CID |
11347535
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| 外观&性状 |
Off-white to pink solid powder
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| LogP |
1.408
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| tPSA |
79.12
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
508
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| 定义原子立体中心数目 |
5
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| SMILES |
O=C([C@H](CCCl)[C@]1(C)O2)N[C@@]1([C@H]([C@@H]3C=CCCC3)O)C2=O
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| InChi Key |
NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H20ClNO4/c1-14-10(7-8-16)12(19)17-15(14,13(20)21-14)11(18)9-5-3-2-4-6-9/h3,5,9-11,18H,2,4,6-8H2,1H3,(H,17,19)/t9-,10+,11+,14+,15+/m1/s1
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| 化学名 |
(1R,4R,5S)-4-(2-chloroethyl)-1-[(S)-[(1S)-cyclohex-2-en-1-yl]-hydroxymethyl]-5-methyl-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.0]heptane-3,7-dione
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| 别名 |
ML 858; NPI0052; Marizomib; ML-858; NPI-0052; (-)-Salinosporamide A; ML858; NPI 0052; Salinosporamide A
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 100 mg/mL (~318.7 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1869 mL | 15.9347 mL | 31.8695 mL | |
| 5 mM | 0.6374 mL | 3.1869 mL | 6.3739 mL | |
| 10 mM | 0.3187 mL | 1.5935 mL | 3.1869 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04341311 | Active Recruiting |
Drug: Marizomib Drug: Panobinostat |
Pediatric Cancer Diffuse Glioma |
Dana-Farber Cancer Institute | August 10, 2020 | Phase 1 |
| NCT05050305 | Not yet recruiting | Drug: Marizomib Drug: Pomalidomide |
Multiple Myeloma Multiple Myeloma in Relapse |
Dana-Farber Cancer Institute | March 2024 | Phase 2 |
| NCT03345095 | Active Recruiting |
Drug: Marizomib Drug: Temozolomide |
Newly Diagnosed Glioblastoma | European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC |
July 26, 2018 | Phase 3 |
| NCT00396864 | Completed | Drug: NPI-0052 | Cancer Lymphomas |
Celgene | May 2006 | Phase 1 |
| NCT00461045 | Completed | Drug: MRZ 0.5 mg/m^2 | Multiple Myeloma | Celgene | March 2007 | Phase 2 |
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粤公网安备 44011102003439号
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