| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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描述：美登素（Maytansinol，曾用名NSC-239386；Ansamitocin P-0）是一种强效的天然微管解聚剂或抗有丝分裂剂，具有抗癌活性。它是一种天然存在的苯并阿沙美克洛内酯，提取自非洲灌木卵叶美登树（Maytenus ovatus）的树皮。抗体药物偶联物（ADC）可将其用作细胞分裂靶点。体外实验表明，美登素可导致微管解聚，同时抑制微管组装。在果蝇中，美登素可破坏有丝分裂纺锤体，抑制有丝分裂的结束。利用美登素可制备具有增强治疗活性的位点特异性曲妥珠单抗美登素类抗体药物偶联物。
| 靶点 |
Maytansinoids
Maytansinol is a microtubule-depolymerizing agent [1]. It inhibits microtubule assembly and induces microtubule disassembly [1]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
联合疗法（即两种或两种以上药物联合应用）比单一疗法更能有效对抗癌症。因此，尽管目前仍采用经验性方法，但化疗与放疗的联合疗法正在临床试验中进行探索。我们开发了一种筛选方法，旨在从一开始就识别出能够与放疗在体内协同作用的分子，并以果蝇为模型。通过对美国国家癌症研究所（NCI）药物开发项目提供的两个小分子库进行筛选，我们获得了微管抑制剂；已知这类药物能够增强放疗在哺乳动物癌症模型中的疗效。本文报道了一种微管解聚剂——异丁酸美登素（NSC292222；美登素）在果蝇和人类癌细胞中的分析。我们发现，美登素在果蝇细胞和人类癌细胞中的作用均依赖于p53，并且美登素能够增强放疗在这两个系统中的疗效，药物与放疗的联合作用具有叠加效应。我们还发现果蝇细胞和果蝇幼虫对美登素的敏感性存在差异，这表明在整体生物体背景下研究细胞行为的价值。基于这些结果，我们提出果蝇可能是一种有用的模型，可用于通过新分子库进行无偏筛选，以寻找用于联合治疗的抗癌药物[1]。
在用10 μM美登素孵育1小时的果蝇翅原基盘中，对照组原基盘中可见有丝分裂纺锤体，而药物处理组原基盘中则未见有丝分裂纺锤体，这通过β-微管蛋白和磷酸化组蛋白H3抗体染色得以证实[1]。 在用2 μM美登素孵育2小时的果蝇翅原基盘中，有丝分裂细胞的数量与对照组相比显著增加。定量分析显示，对照组每个翅盘中约有5个有丝分裂细胞，秋水仙碱（50 μg/ml）处理组每个翅盘中约有22个有丝分裂细胞，而美登素处理组每个翅盘中约有28个有丝分裂细胞（p < 0.001）[1]。 在用1-2 μM美登素处理24-26小时的果蝇翅成虫翅盘中，吖啶橙（AO）染色显示野生型翅盘中存在大量细胞死亡，而p53突变体翅盘中细胞死亡极少，表明美登素诱导的果蝇细胞凋亡依赖于p53[1]。 在HCT116人结肠癌细胞中，美登素以剂量依赖的方式降低细胞生长和/或存活率。在低剂量（0.13-0.26 nM）和高剂量（0.53-0.75 nM）下，p53 野生型细胞比 p53 敲除细胞明显更敏感。在中等剂量（0.37 nM）下，不同基因型之间的效应无显著差异[1]。 在HCT116细胞中，美登素（0.13-0.75 nM）与辐射（5或10 Gy）联合使用，p53野生型和p53敲除细胞的联合指数（CI）值均接近或高于1，表明存在相加或轻微拮抗作用[1]。 在8种头颈癌（HNC）和3种非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中，美登素与辐射联合使用（联合治疗）在三种辐射剂量和超过100倍的药物浓度范围内，平均CI值为1.31 ± 0.48，表明存在相加或轻微拮抗作用。在放射治疗前 24 小时给予美登素（预处理）时，平均 CI 值为 1.35 ± 0.63 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
美登素（2 μM 或 10 μM）添加到食物中 1-2 小时可导致果蝇微管解聚。美登素（0.5-2 μM）添加到食物中 10 天可降低野生型和 p53 突变体幼虫的存活率。美登素（1 或 2 μM）添加到食物中 24-26 小时可诱导野生型果蝇细胞凋亡 [1]。
将处于摄食期的三龄果蝇幼虫培养在含有浓度为 0.5-2 μM 的美登素的食物中。10 天后定量分析其存活至成虫的情况。单独使用美登素处理可降低野生型和 p53 突变体幼虫的存活率，其中 p53 突变体在 0.5 μM 和 1 μM 浓度下表现出显著更高的敏感性。 （分别为 p < 0.05 和 p < 0.01）[1]。 当幼虫接受辐射（剂量达到每种基因型约 50% 致死率：野生型 1000 R，p53 突变体 750 R）后，在含有美登素（0.5-2 μM）的饲料中培养，药物和辐射的联合作用主要表现为叠加效应。计算了叠加作用的预期存活率，并与观察到的存活率进行了比较；在大多数情况下，预期存活率 ± 1 个标准差与观察到的存活率 ± 1 个标准差重叠[1]。 暴露于美登素（2 μM）和/或辐射后 4 小时和 24 小时，两种基因型在任何处理条件下的血细胞计数均未出现显著变化，表明幼虫存活率降低并非由于血细胞数量减少所致[1]。 |
| 细胞实验 |
采用改良的四唑盐（MTT）法（Carmichael等，1988）评估了美登素与辐射的生长抑制作用。在MTT实验中，将1000-2000个活细胞接种于96孔板（Corning，Ithaca，NY）中，每孔加入100 μl生长培养基。过夜培养后，加入不同浓度的美登素，并在当天（共同处理）或24小时后（预处理）进行辐射照射，继续培养6-7天。6-7天处理结束后，向每个孔中加入浓度为0.4 mg/ml的四唑盐。将孔板与四唑盐在37℃下孵育4小时。4小时后，吸出培养基，孔底残留深蓝色甲臜产物。将还原后的 MTT 产物通过向每个孔中加入 100 μl 0.2 N HCl（溶于 75% 异丙醇和 23% MilliQ 水的混合溶液）溶解。使用 Titertek 多通道移液器充分混匀。使用自动酶标仪（Molecular Devices，Sunnyvale，CA）测量每个孔的吸光度。所有实验均重复三次 [1]。
对于果蝇细胞研究，将处于摄食期的三龄幼虫的翅原基盘在 PBS 中解剖，并在含有 DMSO（对照）或 DMSO 和美登素（2-10 μM）的 PBS 中于室温孵育 1-2 小时。然后固定原基盘，用磷酸化组蛋白 H3（有丝分裂标记物）和 β-微管蛋白抗体染色，并通过荧光显微镜进行观察。有丝分裂细胞采用人工计数法进行计数[1]。 为检测细胞凋亡，将幼虫置于含有美登素（1-2 μM）或DMSO的食物中24-26小时。解剖翅原基盘，在含有0.5 mM吖啶橙（AO）的PBS缓冲液中孵育5分钟，洗涤后进行封片，并立即使用荧光显微镜成像[1]。 为研究人源细胞，将HCT116细胞和HNC/NSCLC细胞系接种于96孔板（每孔1000-2000个细胞），培养24小时。加入不同浓度的美登素（HCT116细胞为0.13-0.75 nM；其他细胞系的浓度范围未指定），并在当天（共同处理）或24小时后（预处理）进行照射。细胞培养6-7天后，进行MTT检测：加入四唑盐（0.4 mg/ml），37℃孵育4小时，吸出培养基，将还原的MTT产物溶解于0.2 N HCl的75%异丙醇溶液中。使用酶标仪测定吸光度。所有实验均重复三次[1]。 |
| 动物实验 |
果蝇品系[1]
野生型果蝇为Sevelin品系。p535A-1-4是基因靶向缺失的结果（Rong等人，2002）。[1] 辐射[1] 取食期三龄幼虫的辐射处理方法如前所述（Jaklevic等人，2006）。简而言之，将120小时龄的幼虫冲洗干净以去除食物，并通过筛子筛选获得大小均匀的幼虫。将幼虫置于培养皿中，使用TORREX X射线发生器进行辐射，设置参数为115 kV和5 mA（产生2.4 rad/秒的辐射剂量）。辐射后的幼虫随后在含有药物或DMSO载体的玉米粉琼脂培养基（Jaklevic等人，2006）上进行培养。将96孔板中的人类细胞用RS2000生物辐照器（Rad Source Technologies）以1 Gy/分钟的剂量进行辐照。[1] AO染色[1] 将幼虫在PBS中解剖。将成虫盘在室温下用PBS + 0.5 mM AO（Sigma）孵育5分钟，用PBS洗涤一次，用PBS封片，并立即使用Leica DMR荧光复合显微镜、Sensicam CCD相机和Slidebook软件（Intelligent Imaging）进行成像。使用Photoshop软件进行图像处理。[1] 抗体染色[1] 为了检测磷酸化组蛋白H3，将幼虫成虫盘在PBS中取出，用含10%甲醛的PBT（含0.2% Tween的PBS）固定10分钟，并用PBT洗涤三次。将样品与一抗在封闭液（PBT + 3% 正常山羊血清）中于室温孵育 2 小时或在 4°C 下过夜。一抗为兔多克隆抗磷酸化组蛋白 H3 抗体（Upstate Biotechnology），稀释度为 1:1000；以及小鼠单克隆抗 β-微管蛋白抗体（Developmental Hybridoma Bank），稀释度为 1:100。之后，用 PBT 洗涤样品三次，并在室温下与罗丹明或荧光素标记的二抗（Jackson ImmunoResearch），稀释度为 1:500，在封闭液中孵育 2-4 小时。样品用PBT洗涤三次，用10 μg/ml Hoechst 33258的PBT溶液染色2分钟，再用PBT洗涤三次，然后用Fluoromount G封片剂封片。使用配备Sensicam CCD相机和Slidebook软件（Intelligent Imaging）的Leica DMR荧光显微镜对样品进行成像。使用ImageJ软件（http://rsb.info.nih.gov/ij/）合并不同焦平面的图像，用Photoshop软件显示图像，并手动计数有丝分裂细胞的数量。[1]. 对于果蝇幼虫存活率测定，将处于摄食期的三龄幼虫（120小时龄）冲洗以去除食物，并通过筛子筛选大小均匀的幼虫。将幼虫置于培养皿中，使用X射线发生器进行照射，电压设置为115 kV，电流设置为5 mA（产生2.4 rad/秒的辐射剂量）。辐射剂量分别为：野生型1000 R (10 Gy)，p53突变体750 R (7.5 Gy)，以达到约50%的致死率。辐照后的幼虫随后在含有美登素 (0.5-2 μM) 或DMSO载体的玉米粉琼脂培养基上培养。10天后，通过计数羽化成虫后剩余的空蛹壳百分比来量化成虫存活率[1]。 对于果蝇幼虫存活率测定，取处于摄食期的三龄幼虫（120小时龄），冲洗去除食物残渣，并通过筛子筛选大小均匀的幼虫。将幼虫置于培养皿中，使用X射线发生器进行辐照，电压设置为115 kV，电流设置为5 mA（产生2.4 Rads/秒的辐射剂量）。辐射剂量分别为：野生型1000 R (10 Gy)，p53突变体750 R (7.5 Gy)，以达到约50%的致死率。照射后的幼虫随后在含有美登素 (0.5-2 μM)或DMSO载体的玉米粉琼脂培养基上培养。10天后，通过计数羽化成虫后剩余的空蛹壳百分比来量化成虫存活率[1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
美登素在果蝇细胞和整个生物体中表现出不同的毒性。虽然果蝇 p53 突变细胞比野生型细胞更耐受美登素醇诱导的细胞凋亡，但 p53 缺陷型幼虫在 0.5 μM 和 1 μM 浓度下对美登素醇的敏感性高于 p53 野生型幼虫 [1]。
在 HCT116 人结肠癌细胞中，低浓度 (0.13-0.26 nM) 和高浓度 (0.53-0.75 nM) 的美登素醇均能更有效地杀死 p53 野生型细胞，而非 p53 敲除细胞 [1]。 该研究指出，美登素（母体化合物）在早期临床试验中，治疗剂量下表现出毒性，导致试验失败，但目前的研究重点是利用美登素类化合物偶联的靶向抗体来靶向癌细胞，以规避毒性 [1]。 |
| 参考文献 |
[2]. New insights into the anticancer therapeutic potential of maytansine and its derivatives. Biomed Pharmacother. 2023 Sep;165:115039.
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| 其他信息 |
联合疗法（即两种或两种以上药物联合使用）比单一疗法更有效地治疗癌症。因此，尽管目前仍采用经验性方法，但化疗和放疗的联合疗法正在临床试验中进行探索。我们开发了一种筛选方法，旨在从一开始就识别出能够与体内放疗产生协同作用的分子，并以果蝇为模型。通过筛选美国国家癌症研究所（NCI）药物开发项目提供的两个小分子库，我们获得了微管抑制剂；已知这些药物能够增强哺乳动物癌症模型中放疗的疗效。本文报道了微管解聚剂——异丁酸美登素（NSC292222；美登素）在果蝇和人类癌细胞中的分析。我们发现，美登素在果蝇细胞和人类癌细胞中的作用均依赖于p53，并且美登素能够增强两种系统中放疗的疗效，表现出药物与放疗的叠加效应。我们还发现果蝇细胞和幼虫对美登素的敏感性存在差异，这表明在整个生物体的背景下研究细胞行为具有重要价值。基于这些结果，我们提出果蝇可能是一种有用的模型，可用于对新的分子库进行无偏筛选，从而发现用于联合治疗的抗癌药物。[1]
美登素醇是美登素的衍生物，美登素是一种安沙霉素类抗生素，存在于埃塞俄比亚灌木美登素属植物中。美登素在体外、培养的哺乳动物细胞以及海胆和蛤蜊胚胎中均能抑制微管组装并诱导微管解聚。它对多种肿瘤细胞系具有细胞毒性，并在体内抑制肿瘤生长[1]。 美登素醇是在果蝇筛选增强电离辐射杀伤作用的分子时发现的。通过对两个NCI化合物库（多样性库和天然产物库）的筛选，获得了包括美登素、秋水仙碱和长春新碱在内的微管毒素[1]。 该研究表明，美登素能增强辐射对果蝇和人类癌细胞的影响，且这种作用大多为叠加效应。在果蝇细胞和人类HCT116细胞中，这种效应在特定浓度下依赖于p53[1]。 一项关键发现是果蝇细胞和整个生物体对美登素的敏感性存在差异：p53突变细胞比野生型细胞对美登素更具耐药性，但p53突变幼虫比野生型幼虫更敏感。这说明了在多细胞生物体内研究药物效应的价值[1]。 作者提出，果蝇可作为筛选模型，用于鉴定可与放射疗法联合使用的抗癌药物，并且该方法可用于鉴定增强其他标准疗法疗效的分子[1]。 |
| 分子式 |
C28H37CLN2O8
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|---|---|
| 分子量 |
565.0550
|
| 精确质量 |
564.223
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| 元素分析 |
C, 59.52; H, 6.60; Cl, 6.27; N, 4.96; O, 22.65
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| CAS号 |
57103-68-1
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| 相关CAS号 |
57103-68-1;
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| PubChem CID |
9915934
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
835.8±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
>153C (dec.)
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| 闪点 |
459.3±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±3.2 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.607
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| 来源 |
Microbes such as Bacillus megaterium IFO 12108, Streptomyces coelicolor IFO 3807, Streptomyces castaneus IFO 13670 and Streptomyces minutiscleroticus IFO 13361
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| LogP |
3.73
|
| tPSA |
130.090
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
993
|
| 定义原子立体中心数目 |
7
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| SMILES |
C[C@@H]1[C@@H]2C[C@]([C@@H](/C=C/C=C(/CC3=CC(=C(C(=C3)OC)Cl)N(C(=O)C[C@@H]([C@]4([C@H]1O4)C)O)C)\C)OC)(NC(=O)O2)O
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| InChi Key |
QWPXBEHQFHACTK-RZKXNLMUSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H37ClN2O8/c1-15-8-7-9-22(37-6)28(35)14-20(38-26(34)30-28)16(2)25-27(3,39-25)21(32)13-23(33)31(4)18-11-17(10-15)12-19(36-5)24(18)29/h7-9,11-12,16,20-22,25,32,35H,10,13-14H2,1-6H3,(H,30,34)/b9-7+,15-8+/t16-,20+,21+,22-,25+,27+,28+/m1/s1
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| 化学名 |
(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-6,21-dihydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaene-8,23-dione
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| 别名 |
Maytansinol; maytansine derivative; Ansamitocin P 0; Antibiotic C 15003P 0; MAYTANSINOL; 57103-68-1; ZWJ9A2AJ2U; UNII-ZWJ9A2AJ2U; NSC-239386; 3-o-De(2-(acetylmethylamino)-1-oxopropyl)maytansine; Maytansine, 3-o-de(2-(acetylmethylamino)-1-oxopropyl)-; (14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R)-86-chloro-14,4-dihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-7-aza-1(6,4)-oxazinana-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-diene-12,6-dione; Ansamitocin P-0; NSC 239386; NSC239386; NSC-239386
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 35 mg/mL (~61.9 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7697 mL | 8.8486 mL | 17.6972 mL | |
| 5 mM | 0.3539 mL | 1.7697 mL | 3.5394 mL | |
| 10 mM | 0.1770 mL | 0.8849 mL | 1.7697 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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Fmoc-PEG6-VCP-Eribulin
EC-0225
IKP-104
Tubulin/VEGFR-2-IN-1
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