Mefentrifluconazole (BAS-750F)   中文名称: 氯氟醚菌唑

CYP51A(Kd=0.5 nM)

在这项研究中，DMI杀菌剂Mefentrifluconazole 对S.rolfsii的菌丝生长表现出优异的抑制活性，从河北、河南和山东省收集的261个分离物的平均EC50值为0.21±0.11 mg L-1，范围为0.02至0.55 mg L-1。Mefentrifluconazole 显著降低了菌丝的生物量，影响了菌丝的形态。虽然菌核比菌丝生长更耐Mefentrifluconazole ，但Mefentrifluconazole 极大地抑制了菌核的形成和萌发。此外，经Mefentrifluconazole 处理的菌丝体产生的菌核缺乏营养（如蛋白质、碳水化合物和脂质）。这些结果表明，Mefentrifluconazole 可能会在第二年减少罗尔夫斯酵母菌的数量。在温室试验中，Mefentrifluconazole 对花生S.rolfsii表现出控制效果和良好的持久性。200mg L-1的Mefentrifluconazole 对南方枯病的预防和治疗活性在施用9天后仍分别达到95.36%和60.94%。未观察到S.rolfsii对Mefentrifluconazole 的敏感性与所测试的DMI、醌类外抑制剂和琥珀酸脱氢酶抑制剂杀菌剂之间存在相关性。 结论：所有数据表明，Mefentrifluconazole 对花生中的S.rolfsii具有良好的控制效果，并可减少次年S.rolfsi的感染和种群数量。©2023化学工业学会[2]。

Mefentrifluconazole 经过严格的毒性测试方案，其中包括大量生殖毒性研究。已经对大鼠、小鼠和狗进行了长期重复剂量毒性和/或致癌性研究。全身毒性发生在每个物种已研究的最高剂量水平[1]。在Mefentrifluconazole 急性和重复剂量毒性研究中。口服单剂量大鼠的 LD50 大于 2000 mg/kg bwt，局部施用时大于 5000 mg/kg bwt，以粉尘气溶胶吸入时大于 5.314 mg/L。Mefentrifluconazole 在体外不是光毒性剂，也不刺激皮肤或眼睛[1]。Mefentrifluconazole （口服；2000 mg/kg bwt；单剂量）仅在治疗当天减少体重增加和短暂的神经行为影响（步态不稳、运动活动减少、前肢握力下降以及后肢之间的距离增加）大鼠急性神经毒性研究中的落地足张开试验）[1]。对于所有正在研究的三个物种，肝脏是重复剂量毒性研究的目标器官。大鼠（口服饮食；383/334 mg/kg/bwt/d (4000 ppm)）和小鼠（C57BL/6JRj；61 mg/kg bwt/d (300 ppm)）的较高剂量会引起临床化学参数的变化，降低食物摄入量和体重增加，肝脏重量增加，并伴有肝细胞坏死或肝细胞肥大。肝脏重量的增加被认为是低剂量治疗时的适应性反应，与任何组织病理学变化无关[1]。

候选筛选的体外筛选试验[1]
用于候选者选择的筛选程序包括与真菌CYP51和人类CYP19结合的计算机建模、温室功效研究、小麦酵母CYP51（ZstCYP51）的体外结合实验，以及使用人类重组CYP19超体的体外芳香化酶抑制试验。CYP51和CYP19检测方法简述如下。[1]
在大肠杆菌中表达ZstCYP51，随后纯化重组蛋白。在没有还原酶的情况下，通过差分光谱法测量了唑与ZstCYP51血红素铁的结合，作为“II型”光谱，其特征是最大值在430 nm，最小值在410 nm。每次结合实验通常包括在400-450nm范围内进行八次波长扫描，唑浓度升高，与DMSO对照组相比。将δ吸收与唑浓度作图，并通过非线性回归确定结合常数Kd。[1]
如Stresser等人（2000）所述，利用重组人芳香化酶（Corning Supersomes人CYP19芳香化酶+还原酶）和荧光人工底物二苄基荧光素（DBF）（Sigma D-7191）进行芳香化病（CYP19）抑制试验。该测定中的辅因子是1.3 mM NADP+、0.4 mU葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、3.3 mM葡萄糖-6-磷酸和3.3 mM MgCl2。将试验化合物溶解在DMSO中（DMSO终浓度1%）。用酶/底物混合物（4pmol/ml酶，0.4μM DBF）开始酶反应，并在37°C下孵育30分钟。通过加入75μl 2 M NaOH停止反应，并在37°C下再孵育2小时。在490 nm激发波长、530 nm发射波长和515 nm截止波长下进行测量。使用log-logist 4参数模型进行剂量反应分析。最近，上述方法被用于评估利用重组大鼠芳香化酶（康宁大鼠CYP19+P450还原酶SUPERSOMES™）对大鼠芳香化酶的抑制作用。[1]
将CYP体外检测的结果与市售唑数据（来自内部实验和已发表毒理学信息的CYP19和CYP51数据）进行比较。作为这项筛选工作的结论，为化合物候选物定义了1μM的暂定阈值人类芳香化酶抑制IC50值，以考虑推广到现场测试和体内监管研究。此外，计算了候选和市场农用化学唑的靶向（CYP51）和脱靶（CYP19）抑制商数，并将其用作选择标准。

兔子[1]
\n将27-33只未产仔的新西兰白兔（收到时年龄为10-15周）分成四组，每组27-33只，适应环境5天后，每只兔子注射0.2毫升合成促性腺激素释放激素（Receptal®）。约一小时后，用同来源同品系的雄性种兔的精液对雌兔进行人工授精。授精当天被定为妊娠第0天（GD 0）。妊娠第0天雌兔的体重在2747至3819克之间。从妊娠第6天（GD 6）开始，每日一次灌胃给予甲氟康唑（MFZ），直至妊娠第28天（GD 28）。剂量水平分别为0、5、15和25 mg/kg体重/天，以1%（w/v）羧甲基纤维素水溶液混悬液的形式给药，给药体积为10 ml/kg体重。本研究的高剂量水平设定为致死剂量的一半，该致死剂量是根据一项在非妊娠雌兔中进行的初步研究结果确定的。该初步研究发现，50 mg/kg体重/天的剂量会导致严重的毒性，且该剂量下的三只动物中有两只因极度危险而死亡。在150 mg/kg体重/天及以上的剂量下，所有雌兔均死亡或因极度危险而死亡。[1]
\n\n在整个研究过程中，每日监测临床症状和食物消耗量，并每隔2至3天记录体重。在妊娠第29天（GD 29）终止妊娠前，从每只雌鼠的耳缘静脉采集血样，用于评估血液学和临床化学参数。在GD 29，所有存活的雌鼠均通过静脉注射戊巴比妥钠（每只2.0 ml Narcoren®）处死。雌鼠按随机顺序进行解剖，取出每只雌鼠的子宫和卵巢，并称量完整子宫的重量。所有其他妊娠参数均采用“盲法”评估，包括黄体数量、着床位点、活胎和死胎数量、早期和晚期吸收情况。称量单个胎儿和胎盘的重量，并对所有胎儿进行外部检查。从每窝约一半的胎儿中取出头部，用布氏液固定，并根据Wilson（1965）的方法进行切片和检查。对躯干和完整胎儿进行内部检查，切取心脏和肾脏进行评估，并记录胎儿性别。检查后，所有胎儿和躯干均被取出内脏，骨骼采用Kimmel和Trammell（1981）的改良方法进行处理，之后检查骨化和软骨结构。\n

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\n\n大鼠[1]
\n由饲养员对未产雌性Wistar大鼠（CRL:WI(Han)）进行交配。通过阴道栓/精子阳性阴道涂片确认交配，并将交配当天记为GD 0。交配后的雌鼠于当日运送至试验机构并接收。GD 0时的体重范围为144.2至185.7克。到达后，将雌鼠随机分为四组，每组25只。从妊娠第6天（GD 6）开始，每日一次灌胃给予甲氟康唑（MFZ），直至妊娠第19天（GD 19）。剂量水平分别为0、50、150和400 mg/kg体重/天，以1% w/v羧甲基纤维素水溶液混悬液的形式给药，给药体积为10 ml/kg体重。高剂量水平的选择基于一项为期14天的非妊娠大鼠剂量范围探索研究的结果，该研究中，口服250和500 mg/kg体重/天的剂量可降低食物消耗量和体重增加；以及一项妊娠大鼠剂量范围探索研究的结果，该研究中发现无观察到不良反应剂量（NOAEL）> 200 mg/kg体重/天。在妊娠第20天（GD 20），在异氟烷麻醉下，通过颈椎脱臼处死雌性大鼠。随后，随机进行尸检。从每只雌性动物中取出子宫和卵巢，并称量完整子宫的重量。所有其他妊娠参数均采用“盲法”评估，包括黄体数量、着床位点、活胎和死胎数量、早期和晚期吸收情况。任何没有明显着床位点的子宫或单侧子宫角均采用Salewski染色法（1964）进行染色。称量单个胎儿和胎盘的重量，并对所有胎儿进行外部检查和性别鉴定。每窝胎儿中约一半用Harrison氏液固定，随后根据Barrow和Taylor方法（1969）进行检查。每窝剩余的胎儿均被取出内脏，并按照 Kimmel 和 Trammell (1981) 的改进方法进行处理，然后检查骨化和软骨骨骼结构。\n

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\n\n大鼠两代生殖毒性研究[1]
\n该研究按照 OECD TG 416 (2001) 进行。 Wistar大鼠（Crl:WI(Han)），到达时年龄为28日龄±1天，适应环境约6天后，按体重随机分为4组，每组25只雄性和25只雌性，构成F0代。雄性和雌性大鼠来自不同的窝，除配对或哺乳期外，其余时间均单独饲养。配对或哺乳期，雌性大鼠与幼鼠共同饲养，直至断奶（出生后第1天）。环境条件与产前研究相似。此外，从妊娠后期开始，为怀孕雌鼠提供筑巢材料。治疗开始时，雄性大鼠体重范围为97.5–123.0 g，雌性大鼠体重范围为90.3–112.2 g。[1] 甲芬曲氟康唑（MFZ）通过饲料给药，目标剂量分别为0、25、75和200 mg/kg体重/天。为达到目标剂量，除妊娠期外，每周根据动物组的平均采食量调整日粮中甲氟康唑 (MFZ) 的浓度。妊娠期雌性动物的日粮浓度与交配前最后一周相同；哺乳期，为适应采食量的增加，日粮浓度降低 50%。除交配期外，每周记录采食量和体重。哺乳期，记录出生后第 1-4 天、第 4-7 天、第 7-14 天和第 14-22 天的采食量。F0 和 F1 代动物在交配前至少连续暴露于药物 75 天，直至 F1 或 F2 代幼崽断奶，研究结束。

甲氟康唑杀菌剂 禽类 北美鹌鹑 Colinus virginianus 22周 14天 LD50 816 毫克/千卡
甲氟康唑杀菌剂 禽类 北美鹌鹑 Colinus virginianus ErlyLf 21周 LOEL 531 ppm
甲氟康唑杀菌剂 鱼类 虹鳟 Oncorhynchus mykiss 1.7克 96小时 LC50 536 ppm
甲氟康唑杀菌剂 鱼类 斑马鱼 Danio rerio 0.3克 96小时 LC50 823 ppm
甲氟康唑杀菌剂 甲壳类 水蚤 Daphnia pulex LifCyc 21天 LOEC 40.6 ppm

[1]. Innovative selection approach for a new antifungal agent mefentrifluconazole (Revysol®) and the impact upon its toxicity profile. Regul Toxicol Pharmacol. 2019 Aug;106:152-168.

[2]. Bioactivity of the DMI fungicide mefentrifluconazole against Sclerotium rolfsii, the causal agent of peanut southern blight. Pest Manag Sci. 2023 Jun;79(6):2126-2134. d

2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇是一种芳香醚，它是二苯醚，在1位被2-羟基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基取代，在2位被三氟甲基取代，在4位被氯取代。它属于一氯苯类、三唑类、叔醇类、芳香醚类和(三氟甲基)苯类。

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甲氟唑（商品名：Revysol®）是一种新型异丙醇-三唑类杀菌剂的活性成分，具有高选择性杀菌活性。根据经合组织（OECD）指南开展的全面毒性测试表明，甲芬曲氟康唑（MFZ）无遗传毒性和致癌性。在大鼠、小鼠和犬中进行的重复剂量研究确定肝脏是主要靶器官。在大鼠和兔中进行的产前发育毒性研究表明，在最高测试剂量水平下，未发现与治疗相关的胚胎毒性或致畸性。在一项针对大鼠的两代饮食研究中，高剂量组在整个给药期间均表现出食物摄入量和体重增加减少。交配能力和生育力、动情周期、妊娠期以及后代的产前和产后存活率基本未受影响，也没有证据表明雌性幼崽雄性化或雄性幼崽雌性化。筛选策略旨在寻找既具有高杀菌活性又能最大限度降低芳香化酶抑制引起的不良副作用的候选药物，最终选择了MFZ。 MFZ 的选择策略已通过毒性研究中未发现任何提示内分泌干扰潜力的效应而得到证实。[1]

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背景：花生南方疫病病原菌——罗尔夫氏菌（Sclerotium rolfsii）在中国日益流行且危害严重，给花生产业造成了严重的经济损失。为有效防治花生南方疫病，本研究评估了新一代甾醇脱甲基抑制剂（DMI）类杀菌剂甲氟唑对花生罗尔夫氏菌的生物活性。结果：本研究表明，DMI 类杀菌剂甲氟唑对罗尔夫氏菌菌丝生长具有优异的抑制活性，从河北、河南、山东三省采集的 261 株菌株的平均 EC50 值为 0.21 ± 0.11 mg L-1，范围为 0.02 至 0.55 mg L-1。甲芬氟康唑显著降低了菌丝体的生物量，并影响了菌丝的形态。虽然菌核比菌丝体对甲芬氟康唑的耐受性更高，但甲芬氟康唑仍能显著抑制菌核的形成和萌发。此外，经甲芬氟康唑处理的菌丝体产生的菌核营养成分（如蛋白质、碳水化合物和脂质）不足。这些结果表明，甲芬氟康唑可能在来年降低南方疫霉的种群数量。温室试验表明，甲芬氟康唑对花生南方疫霉具有良好的防治效果和持久性。在200 mg L⁻¹的浓度下，施用甲芬氟康唑9天后，其对南方疫霉的预防和治疗率分别达到95.36%和60.94%。未观察到花生炭疽菌（S. rolfsii）对甲氟康唑和所测试的DMI类、醌类外抑制剂和琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的敏感性存在相关性。结论：所有数据表明，甲氟康唑对花生炭疽菌具有良好的防治效果，并能降低次年炭疽菌的感染率和种群数量。© 2023 化学工业协会。[2]

C18H15CLF3N3O2

397.78

397.08

C, 54.35; H, 3.80; Cl, 8.91; F, 14.33; N, 10.56; O, 8.04

1417782-03-6

71230671

Off-white to light yellow solid powder

4.65

60.17

1

7

5

27

491

0

ClC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])OC1C([H])=C([H])C(=C(C(F)(F)F)C=1[H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])N1C([H])=NC([H])=N1)O[H]

JERZEQUMJNCPRJ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C18H15ClF3N3O2/c1-17(26,9-25-11-23-10-24-25)15-7-6-14(8-16(15)18(20,21)22)27-13-4-2-12(19)3-5-13/h2-8,10-11,26H,9H2,1H3

2-(4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol

Mefentrifluconazole; BAS 750 F; BAS 750F; 1417782-03-6; Revysol; 2-(4-(4-Chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol; D9EYN9N7UI; Mefentrifluconazole [ISO]; 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol; 1H-1,2,4-Triazole-1-ethanol,alpha-(4-(4-chlorophenoxy)-2- (trifluoromethyl)phenyl)-alpha-methyl; BAS750F;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~251.40 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (15.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 62.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (15.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 62.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (15.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 62.5 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。