| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PARP1 (IC50 = 3.2 nM) and PARP2 (IC50 = 1.9 nM).
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| 体外研究 (In Vitro) |
48小时内，盐酸美福帕尼（1–10 μM）可引起细胞转运[1]。V-C8细胞在暴露于盐酸美福帕尼（MPH；1–10 μM；24小时）后，可通过正常的G2/M期进入细胞[1]。在MDA-MB-436（BRCA1/）细胞中，盐酸美福帕尼（1–10 μM；24小时）可诱导DSB积累，并浓度依赖性地增加γH2AX水平[1]。己烷对磁场漂移效应的有效抑制作用，平均IC50值为2.16 μM（0.12 μM~3.64 μM）[1]。盐酸美福帕尼可抑制TNKS1（IC50 = 细胞凋亡检测）、PARP3（IC50 > 10 μM）和PARP6（IC50 > 10 μM）[1]。
盐酸美福帕尼 (MPH) 是一种新型高效的 PARP1/2 抑制剂，对 PARP1 的 IC50 值为 3.2 nM，对 PARP2 的 IC50 值为 1.9 nM。它具有极佳的选择性，对其他 PARP 亚型（包括 PARP3、TNKS1、TNKS2 和 PARP6）的选择性高达 406 倍以上（IC50 > 10 uM）。在同源重组 (HR) 缺陷细胞（例如 BRCA1 突变的 MDA-MB-436 细胞）中，美福帕尼能有效降低聚（ADP-核糖）(PAR) 的生成，PAR 是 PARP 酶活性的指标。这种 PARP 抑制作用导致 DNA 双链断裂 (DSB) 的积累，表现为 γH2AX 水平的浓度依赖性升高。因此，该化合物可诱导 G2/M 期细胞周期阻滞，并最终特异性地诱导 HR 缺陷癌细胞凋亡。体外实验表明，美福帕尼对HR缺陷型癌细胞系（例如V-C8、BRCA1突变型乳腺癌）具有强效的抗增殖活性。此外，它还能协同增强HR功能正常的癌细胞对DNA损伤药物（例如替莫唑胺）的敏感性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
盐酸美福帕尼（160 mg/kg；侧位给药；隔日一次；持续21天）可抑制BR-05-0028乳腺癌患者异种移植瘤（PDX）的生长，且不引起明显的体重下降。此外，盐酸美福帕尼（MPH；40-160 mg/kg；Atlantic；隔日一次；持续21天）还具有剂量和时间依赖性的V-C8异种移植瘤杀伤作用。盐酸美福帕尼（10、20、40 mg/kg；口服）的Cmax为116-725 ng/mL（标准差），T1/2为1.07-1.3小时[1]。用盐酸美福帕尼（5, 10 1]，20 mg/kg；口服）治疗的食蟹猴的 T1/2 为 2.16-2.7 小时，Cmax 为 608 ng/mL [1]。
体内研究表明，盐酸美福帕尼 (MPH) 在多种异种移植瘤和患者来源异种移植瘤 (PDX) 模型中均表现出强效的抗肿瘤活性。在一项使用 V-C8 异种移植瘤的研究中，美福帕尼（40-160 mg/kg，腹腔注射，隔日一次，持续 21 天）以剂量和时间依赖的方式显著抑制肿瘤生长。在 BRCA1 突变型乳腺癌 PDX 模型 (BR-05-0028) 中，口服美福帕尼（160 mg/kg，隔日一次，持续 21 天）可有效抑制肿瘤生长，且未引起受试小鼠显著的体重下降。这些结果证实，美福帕尼具有口服活性，并能诱导同源重组缺陷型肿瘤的消退。该化合物与替莫唑胺 (TMZ) 联合使用在同源重组功能正常的异种移植瘤中也显示出活性，实现了对肿瘤生长的协同抑制。在这些模型中，美福帕利在治疗剂量下耐受性良好，脱靶毒性迹象极少。这些体内数据支持将其进一步开发为治疗HR缺陷型肿瘤的抗癌药物。 |
| 酶活实验 |
采用标准生化分析法测定盐酸美福帕尼对PARP酶的抑制活性，该方法通过检测生物素标记的NAD+掺入PAR聚合物的量来评估。将重组人PARP1或PARP2与不同浓度的盐酸美福帕尼（通常为0.001 nM至1 uM）在反应缓冲液（50 mM Tris-HCl，pH 8.0，4 mM MgCl2，0.1 mg/mL BSA，1 mM DTT和0.1% Tween-20）中于室温孵育10-15分钟。加入含有活化DNA（以刺激PARP活性）和生物素标记的NAD+（作为底物）的混合物启动反应。室温孵育30-60分钟后，加入含有PARP抑制剂（例如100 uM奥拉帕尼）的终止液终止反应。将反应混合物转移至链霉亲和素包被的96孔板中。将孔板孵育1-2小时，使生物素标记的PAR聚合物与链霉亲和素结合。洗涤去除未结合的物质后，加入与检测酶（例如HRP）偶联的抗PAR多克隆抗体。然后使用比色法或化学发光底物对结合的抗体进行定量。信号强度与生成的PAR聚合物的量成正比。IC50值通过使用四参数逻辑方程拟合浓度-效应曲线来计算。为了评估选择性，使用其他PARP家族成员（例如PARP3、TNKS1、TNKS2、PARP6）进行相同的检测。
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| 细胞实验 |
细胞凋亡检测[1]
细胞类型： V-C8 细胞 测试浓度： 1、3、10 μM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 诱导细胞凋亡。1.6 μM），TNKS2 (IC50=1.3 μM)[1]。 细胞周期分析[1] 细胞类型： V-C8 细胞 测试浓度： 1、3、10 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 细胞进入典型的 G2/M 期阻滞。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： MDA-MB-436 (BRCA1−/−) 细胞 测试浓度： 1, 10 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果： MDA-MB-436 (BRCA1−/−) 细胞中 γH2AX 水平升高导致 DSB 积累，且这种积累呈浓度依赖性。 采用PAR细胞活性测定、细胞活力测定和DNA损伤测定来评估盐酸美福帕尼的细胞活性。在PAR细胞活性测定中，将HR缺陷细胞（例如V-C8或MDA-MB-436）以每孔10,000-20,000个细胞的密度接种于96孔板中，并在培养基中培养过夜使其贴壁。第二天，更换新鲜培养基，加入不同浓度的盐酸美福帕尼（通常为0.1 nM至10 μM），并孵育2-4小时。为了刺激PARP活性和PAR的形成，在药物孵育的最后10分钟，用亚致死剂量的DNA损伤剂（例如1 mM H₂O₂）处理细胞。然后固定并透化细胞。 PAR 水平可通过细胞 PAR ELISA 试剂盒或使用抗 PAR 抗体的免疫荧光法进行定量。细胞活力检测中，将细胞接种于 96 孔板中，并用不同浓度的盐酸美福帕尼处理 72-120 小时（以观察合成致死效应）。然后使用 CellTiter-Glo 发光法测定降低细胞活力的半数抑制浓度 (IC50)。为评估 DNA 损伤，将细胞用美福帕尼处理 24 小时，然后固定并用抗 γH2AX 抗体（DNA 双链断裂的标志物）染色。γH2AX 信号可通过荧光显微镜观察或通过流式细胞术进行定量。细胞周期分析方法为：用美福帕尼处理细胞24小时，然后用70%乙醇固定细胞，用碘化丙啶（PI）染色，并通过流式细胞术分析DNA含量，以确定G1期、S期和G2/M期细胞的百分比。细胞凋亡的评估方法为：用Annexin V-FITC和PI染色，并通过流式细胞术分析染色后的细胞。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： V-C8 异种移植裸鼠 [1]
剂量： 40、80、160 mg/kg 给药途径： 口服；隔日一次；持续 21 天 实验结果： V-C8 异种移植表现出剂量和时间依赖性的杀伤作用，部分异种移植瘤完全消失，尤其是在高剂量组中。 动物/疾病模型： SD 大鼠[1] 剂量： 10、20、40 mg/kg（药代动力学/PK/PK 分析） 给药途径： 口服 实验结果： T1/2 为 1.07-1.3 小时，Cmax 为 116-725 ng/mL。 本研究在小鼠异种移植模型中评估了盐酸美福帕尼的体内抗肿瘤疗效。对于V-C8异种移植模型，将5-10×10⁶个V-C8细胞悬浮于100 μL PBS和Matrigel（1:1）混合液中，皮下注射至6-8周龄雌性BALB/c裸鼠的侧腹部。待肿瘤平均体积达到100-200 mm³后，将小鼠随机分为治疗组（n=8-10）。盐酸美福帕尼的配制溶剂包括10% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80和45%生理盐水，或0.5%甲基纤维素。该化合物以不同剂量水平（例如 40、80 或 160 mg/kg）通过腹腔注射 (ip) 或口服 (po) 给药，给药方案为每日一次 (qd)、每日两次 (bid) 或隔日一次 (qod)。对照组仅接受赋形剂。每 2-3 天使用数字游标卡尺测量肿瘤体积，并记录体重以监测毒性。研究结束时，处死小鼠，切除肿瘤并称重。可通过免疫组织化学或蛋白质印迹法分析肿瘤组织中的生物标志物（例如 PAR 水平、γH2AX、裂解型 caspase-3）。在与替莫唑胺 (TMZ) 联合用药的研究中，美福帕尼以 40 mg/kg 的剂量在 5 天周期的第 1-5 天口服给药，而 TMZ 仅在第 1 天以 30 mg/kg 的剂量口服给药。计算各组的肿瘤生长抑制率 (TGI)。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
盐酸美福帕尼的药代动力学(PK)特性已在包括大鼠和食蟹猴在内的临床前动物模型中进行了评估。在大鼠中，口服10、20或40 mg/kg的盐酸美福帕尼后，药物迅速吸收，在0.5-1小时内达到血浆峰浓度(Cmax)，范围为116-725 ng/mL (Tmax)。消除半衰期(t1/2)相对较短，为1.07-1.3小时。在食蟹猴中，口服5、10或20 mg/kg的盐酸美福帕尼后，其半衰期延长至2.16-2.7小时，20 mg/kg剂量组的Cmax为608 ng/mL。该化合物在这些动物中表现出良好的口服生物利用度。低清除率和中等分布容积表明，该化合物能够达到并维持足以抑制靶点的血药浓度。这些良好的药代动力学特性支持其每日一次或两次的口服给药方案。该化合物主要通过代谢途径给药，其代谢产物已被鉴定。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
已通过标准的体外和体内研究评估了盐酸美福帕尼的临床前毒性。体外研究显示，美福帕尼在Ames试验和体外微核试验中均表现出较低的遗传毒性。在大鼠和犬的重复给药毒性研究中，主要毒性与PARP抑制剂的靶向作用一致，包括骨髓抑制（血小板减少症和中性粒细胞减少症）和胃肠道毒性（呕吐和腹泻）。这些毒性作用呈剂量依赖性，且停药后可逆。这些研究确定了未观察到不良反应剂量（NOAEL）。总体而言，在治疗有效剂量下给药时，安全性良好。由于美福帕尼对PARP1/2的选择性远高于其他PARP家族成员，因此其脱靶效应极小。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
盐酸美福帕尼是美福帕尼的盐酸盐。它是一种强效的聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂，具有显著的抗癌活性，并可在细胞培养中抑制SARS-CoV-2病毒。它可用作抗冠状病毒药物、抗肿瘤药物、EC 2.4.2.30（NAD(+) ADP-核糖基转移酶）抑制剂和细胞凋亡诱导剂。它含有一个美福帕尼(1+)结构域。
盐酸美福帕尼（也称CVL-218）是一种新一代PARP抑制剂，目前正在开发用于治疗多种癌症，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌，尤其适用于携带BRCA突变或其他同源重组修复缺陷（HRD）的癌症。该药物已进入临床试验阶段。一项I期临床研究评估了美福帕尼在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。结果显示，该药物耐受性良好，并在HR缺陷型肿瘤患者中显示出临床获益，包括客观缓解。该化合物的高选择性和良好的药代动力学特性使其区别于第一代PARP抑制剂，有望提供更宽的治疗窗口和更低的毒性。其作用机制被称为“合成致死性”，利用了HR缺陷型癌细胞依赖PARP介导的碱基切除修复才能存活的特性。抑制PARP会导致这些细胞无法修复的DNA损伤累积，最终导致细胞选择性死亡。美福帕尼尚未在任何地区获准上市。 |
| 分子式 |
C17H16CLFN2O2
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|---|---|
| 分子量 |
334.772546768188
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| 精确质量 |
334.088
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| CAS号 |
1449746-00-2
|
| 相关CAS号 |
1392502-82-7; 1449746-00-2 (HCl);
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| PubChem CID |
117734810
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
68.3
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
23
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| 分子复杂度/Complexity |
398
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl.FC1C=C(C(N)=O)C2=C(C=1)C=C(C1C=CC(CNC)=CC=1)O2
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| InChi Key |
GPFWTAVHQKERKY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H15FN2O2.ClH/c1-20-9-10-2-4-11(5-3-10)15-7-12-6-13(18)8-14(17(19)21)16(12)22-15;/h2-8,20H,9H2,1H3,(H2,19,21);1H
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| 化学名 |
5-fluoro-2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1-benzofuran-7-carboxamide;hydrochloride
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| 别名 |
Mefuparib HClCVL-218 CVL 218 CVL218
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~74.68 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9871 mL | 14.9356 mL | 29.8713 mL | |
| 5 mM | 0.5974 mL | 2.9871 mL | 5.9743 mL | |
| 10 mM | 0.2987 mL | 1.4936 mL | 2.9871 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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463611831
