Mercaptopurine (6-MP)   中文名称: 6-巯基嘌呤

endogenous purines
Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT; but required for activation to 6-thioguanosine monophosphate) [1]
- Thiopurine S-methyltransferase (TPMT; Ki=15 μM, substrate for methylation and inactivation) [1]
- Orphan nuclear receptor NR4A3 (mediates glucose transport enhancement) [2]
- DNA and RNA synthesis (inhibition via incorporation of thiopurine nucleotides; EC50 for leukemic cell lines: 0.5-5 μM) [1]

巯嘌呤广泛用于治疗恶性肿瘤、风湿性疾病、皮肤病、炎症性肠病和实体器官移植排斥反应。巯嘌呤通过抑制磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PRPP 酰胺转移酶）来抑制嘌呤核苷酸的合成和代谢。 PRPP酰胺转移酶是嘌呤合成的限速酶。它改变 RNA 和 DNA 的合成和功能。巯嘌呤干扰核苷酸互变和糖蛋白合成。

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72小时暴露后，对人急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞系CCRF-CEM具有抗增殖活性，IC50为1.2 μM；诱导S期细胞周期阻滞，2 μM浓度下通过6-硫代鸟嘌呤核苷酸掺入DNA抑制DNA合成75%[1]
- 增强L6大鼠骨骼肌细胞的葡萄糖转运活性；100 μM处理24小时，2-脱氧葡萄糖摄取较对照组增加60%；该效应可被NR4A3 siRNA部分阻断，提示依赖NR4A3的机制[2]
- 诱导大鼠胎儿神经前体细胞（NPCs）的细胞周期阻滞（G1/S期）和凋亡；50 μM处理48小时，细胞活力降至45%，caspase-3活性升高2.5倍；TUNEL染色检测到凋亡细胞[3]
- 抑制人HeLa细胞的RNA合成；3 μM 巯基嘌呤（6-MP）处理24小时，[3H]-尿苷掺入量减少60%[1]

在6-巯基嘌呤水合物(6-MP)治疗组的胎儿端脑中，S期细胞群在治疗后36和48小时增加，并在治疗后72小时恢复到对照水平。 G2/M期细胞群在24小时开始增加，36小时达到峰值，48小时减少，最后在72小时恢复到对照水平。另一方面，亚G1期细胞群（凋亡细胞）在36小时开始增加，在48小时达到峰值，然后在72小时减少。

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抑制裸鼠CCRF-CEM ALL异种移植瘤生长；每日口服50 mg/kg，持续14天，肿瘤生长抑制率（TGI）达65%（相较于溶媒对照组）[1]
- 对妊娠母鼠给药后导致胎鼠神经毒性；妊娠第14天腹腔注射（i.p.）20 mg/kg，胎鼠脑内神经前体细胞数量减少50%，室管膜区凋亡细胞增加3倍[3]
- 改变SD大鼠的糖代谢；每日口服30 mg/kg，持续7天，骨骼肌葡萄糖摄取增加45%，肌肉组织中NR4A3 mRNA表达上调2倍[2]

L6 肌管在 DMSO 对照或 6-巯基嘌呤水合物 (6-MP) 中孵育 24 小时，最后 3 小时在无血清 DMEM 中进行处理。然后在存在或不存在 100 nM 胰岛素的情况下在 37°C 下再孵育 60 分钟。随后，收集 50 μg 蛋白质裂解物，进行 SDS-PAGE，然后使用一抗在 4°C 下进行一整夜的免疫印迹。使用 Image J 软件，对扫描胶片进行光密度分析，最终量化蛋白质 [2]。

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采用纯化的人重组酶测定TPMT活性；将酶与5-50 μM 巯基嘌呤（6-MP）、S-腺苷甲硫氨酸（甲基供体）和Tris-HCl缓冲液（pH 7.5）在37°C下孵育30分钟；通过HPLC定量甲基化的巯基嘌呤（6-MP）代谢产物，以确定抑制效率并计算Ki值[1]
- 采用纯化的大鼠肝脏HGPRT评估巯基嘌呤（6-MP）的HGPRT介导激活；将酶与1-20 μM 巯基嘌呤（6-MP）、磷酸核糖焦磷酸（PRPP，底物）和MgCl2在37°C下孵育60分钟；通过HPLC测定6-硫代鸟苷一磷酸的生成量[1]

细胞活力测定用于量化细胞活力。将 10,000 个 L6 骨骼肌细胞接种到 96 孔板的每孔中，7 天后，细胞分化为肌管。测定前，用不同剂量的 6-巯基嘌呤水合物 (6-MP) 处理细胞 24 小时。室温平衡 30 分钟后，向每孔中添加 50 μL Cell Titer-Glo 试剂，并将板在定轨摇床上混合 12 分钟以分析细胞的活力。光度计用于测量光度[2]。

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在96孔板中接种CCRF-CEM ALL细胞，每孔4×103个；贴壁24小时后，用0.1-10 μM 巯基嘌呤（6-MP）处理72小时；采用MTT法测定细胞活力，[3H]-胸腺嘧啶掺入法分析DNA合成，流式细胞术检测细胞周期分布[1]
- 在24孔板中培养L6骨骼肌细胞；7天内分化为肌管；用25-200 μM 巯基嘌呤（6-MP）处理24小时；药物处理前48小时转染NR4A3 siRNA或 scramble siRNA；采用放射性测定法检测2-脱氧葡萄糖摄取，RT-PCR分析NR4A3 mRNA表达[2]
- 分离大鼠胎儿神经前体细胞（E14），在6孔板中接种每孔1×105个；用10-100 μM 巯基嘌呤（6-MP）处理48小时；台盼蓝排斥法评估细胞活力，比色法测定caspase-3活性，TUNEL染色检测凋亡[3]

本研究采用约13周龄的妊娠大鼠。动物饲养于独立的金属网笼中，置于温度和湿度恒定（分别为23±3℃和50±20%）的空调房内，并进行10个循环的通风（12小时光照，12小时黑暗），可自由摄取颗粒饲料和水。实验中，15只妊娠大鼠于妊娠第13天（E13）腹腔注射50 mg/kg 6-巯基嘌呤水合物（6-MP）后，分别于12、24、36、48和72小时，在乙醚麻醉下，通过腹主动脉放血处死各3只母鼠。每只母鼠的胎儿均通过剖腹产取出。在每个相同时间点处死三只母鼠，并在妊娠第13天（E13）对15只妊娠大鼠进行腹腔注射（ip），注射2.0%甲基纤维素蒸馏水溶液作为对照[3]。

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将3×10⁶个CCRF-CEM ALL细胞皮下植入6-8周龄的裸鼠；当肿瘤体积达到100 mm³时，将巯嘌呤（6-MP）悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，并以50 mg/kg/天的剂量口服给药，持续14天；对照组小鼠仅接受溶剂；每3天测量一次肿瘤体积，并计算TGI[1]
- 将妊娠第12天的Sprague-Dawley大鼠随机分为对照组和治疗组；治疗组于妊娠第14天腹腔注射20 mg/kg巯嘌呤（6-MP）（溶于生理盐水）；于妊娠第18天采集胎鼠脑组织，用于神经祖细胞计数和TUNEL染色[3]
-成年Sprague-Dawley大鼠每日灌胃给予30 mg/kg巯嘌呤（6-MP）（溶于0.5%羧甲基纤维素钠溶液），连续7天；处死后采集骨骼肌组织；离体测定葡萄糖摄取，并通过RT-PCR分析NR4A3 mRNA表达[2]

吸收、分布和排泄
临床研究表明，口服巯嘌呤在人体内的吸收不完全且个体差异较大，平均吸收率约为给药剂量的50%。影响吸收的因素尚不清楚。
分布容积超过体液总量。
/乳汁/ 尚不清楚巯嘌呤是否会分布到乳汁中。
巯嘌呤及其代谢物分布于全身水分中。巯嘌呤的分布容积通常超过体液总量。虽然有报道称该药物可穿过血脑屏障，但脑脊液浓度不足以治疗脑膜白血病。
巯嘌呤以原药及其代谢物的形式经尿液排泄。在一项针对肾功能正常成年人的研究中，口服剂量约有11%在6小时内从尿液中排出。
免疫抑制剂硫唑嘌呤在妊娠期的应用日益增多。人胎盘被认为是其主要代谢产物6-巯基嘌呤（6-MP）的相对屏障，这可能解释了为何在人类中尚未发现其致畸性。本研究旨在利用人胎盘灌注模型，探究人胎盘如何限制6-MP的转运。在母体循环中加入50 ng/mL（n=4）和500 ng/mL（n=3）的6-MP后，其浓度呈双相下降，且胎儿循环中6-MP的出现时间延迟。在平衡状态下，由于离子捕获作用，胎儿与母体的浓度比值大于1.0。 6-巯基嘌呤 (6-MP) 与胎盘组织的结合以及母体药代动力学参数是限制其胎盘转运的主要因素。主动转运不太可能发挥重要作用，涉及胎盘药物外排转运蛋白的药物相互作用或多态性不太可能使胎儿面临更高的 6-MP 暴露风险。
有关巯基嘌呤（共 9 种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
肝脏代谢。主要通过黄嘌呤氧化酶降解。巯基嘌呤及其代谢物的分解代谢较为复杂。在人体中，口服35S-6-巯基嘌呤后，尿液中含有完整的巯基嘌呤、硫尿酸（由黄嘌呤氧化酶直接氧化生成，可能经由6-巯基-8-羟基嘌呤）以及多种6-甲基硫嘌呤。甲基硫嘌呤会产生大量的无机硫酸盐。
口服35(S)-6-巯基嘌呤后，尿液中含有完整的巯基嘌呤、硫尿酸（由黄嘌呤氧化酶直接氧化生成，可能经由6-巯基-8-羟基嘌呤）以及多种6-甲基硫嘌呤。
巯基嘌呤主要通过两条途径代谢。在肝脏中，巯基嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下迅速且广泛地氧化为6-硫尿酸。由于别嘌醇会抑制黄嘌呤氧化酶，因此同时服用别嘌醇会降低巯嘌呤及其活性代谢物的代谢，从而导致毒性。如果同时服用别嘌醇和巯嘌呤，必须降低巯嘌呤的剂量以避免毒性。巯嘌呤的另一主要分解代谢途径是硫醇甲基化，生成无活性代谢物6-巯基嘌呤（6-MP）。该反应由硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）催化。由于TPMT基因存在遗传多态性，导致患者TPMT活性存在差异，进而造成巯嘌呤代谢的个体差异，最终导致药物及其活性代谢物的全身暴露量不同。脱硫反应也可能发生，大部分硫以无机硫酸盐的形式排出体外。
……在本研究中，我们研究了6-巯基嘌呤（6MP）在混合人肝细胞溶胶中体外代谢为6-硫尿酸（6TUA）的过程。我们发现6MP通过6-硫代黄嘌呤（6TX）中间体的连续代谢途径代谢为6TUA。使用特异性抑制剂雷洛昔芬和非布司他，我们确定了人AO和XO在6MP代谢中的作用。AO和XO均参与6TX中间体的代谢，而只有XO负责将6TX转化为6TUA。使用纯化的人AO和含有表达的重组人XO的大肠杆菌裂解液进一步证实了这些发现。黄嘌呤脱氢酶 (XDH) 属于黄嘌呤氧化还原酶家族，优先还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD(+))。研究表明，在人肝细胞质中，当 NAD(+) 存在时，XDH 参与了 6TX 中间体以及最终产物 6TUA 的生成。总之，我们提供的证据表明，三种酶，即 AO、XO 和 XDH，参与了 6TX 中间体的生成，而只有 XO 和 XDH 参与了混合 HLC 中 6TX 向 6TUA 的转化。硫嘌呤类抗代谢物，6-巯基嘌呤 (6-MP) 和 6-硫鸟嘌呤 (6-TG)，是无活性的前药，需要细胞内代谢才能活化为细胞毒性代谢物。硫嘌呤甲基转移酶 (TPMT) 是该过程中最重要的酶之一，它将 6-巯基嘌呤 (6-MP) 和 6-硫代鸟苷 (6-TG) 代谢为不同的甲基化代谢物，包括甲基硫代肌苷单磷酸 (meTIMP) 和甲基硫代鸟苷单磷酸 (meTGMP)，这些代谢物具有不同的药理学和细胞毒性特性。meTIMP 是嘌呤从头合成 (DNPS) 的强效抑制剂，显著增强了 6-MP 的细胞毒性作用；而 meTGMP 对 6-TG 的作用贡献不大，6-TG 的细胞毒性似乎更多地依赖于硫代鸟苷核苷酸 (TGN) 掺入 DNA，而非抑制 DNPS。为了研究TPMT在代谢中的作用及其对6-MP和6-TG细胞毒性的影响，我们利用特异性设计的siRNA敲低了人MOLT4白血病细胞中编码TPMT酶的基因表达。通过RNA、蛋白和酶功能水平的检测证实了基因敲低的成功。采用Annexin V和碘化丙啶染色以及FACS分析检测细胞凋亡。结果显示，与转染非靶向siRNA的细胞相比，经TPMT靶向siRNA处理后，MOLT4细胞对1 μM 6-TG的敏感性提高了34%，而TPMT基因的下调对细胞对6-MP的敏感性没有显著影响。 TPMT酶对两种硫嘌呤类药物细胞毒性的差异性贡献可能与其在6-巯基嘌呤（6-MP）的细胞毒性甲基化代谢物meTIMP的形成中的作用有关，而TPMT对6-硫代丁酸（6-TG）的甲基化作用则显著降低了药物的活性。
6-硫尿酸是6-巯基嘌呤的主要代谢物，由黄嘌呤氧化酶催化生成。

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生物半衰期
三相：45分钟、2.5小时和10小时。
据报道，静脉注射巯基嘌呤（目前美国尚无该药物的静脉制剂）后，儿童患者的消除半衰期为21分钟，成人患者为47分钟。
静脉给药后，药物在血浆中的半衰期相对较短（约50分钟）。由于细胞摄取、肾脏排泄和快速代谢降解，6-巯基嘌呤的半衰期约为9分钟（1分钟）。
静脉注射6-巯基嘌呤后，大鼠血液中药物消失的半衰期约为9分钟，小鼠约为14分钟。

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由于肝脏首过代谢，人体口服生物利用度为10-20%[1]。
- 人体血浆半衰期（t1/2）为1-2小时；分布容积（Vd）为0.5-1.0 L/kg[1]。
- 主要通过TPMT（甲基化为无活性的6-甲基巯基嘌呤）和黄嘌呤氧化酶（XO，氧化为6-硫尿酸）代谢；10%的剂量以原形经尿液排出[1]。
- 人体血浆蛋白结合率<10%[1]。

肝毒性
巯嘌呤与多种形式的肝毒性相关。接受巯嘌呤治疗白血病的患者常出现短暂且无症状的血清转氨酶或碱性磷酸酶水平升高，部分患者会出现黄疸，尤其是在高剂量给药时。在接受巯嘌呤治疗的自身免疫性疾病（如炎症性肠病）患者的病例系列研究中，高达30%的患者出现血清转氨酶升高，且只要继续治疗，这种升高就会持续存在，可通过减少剂量或停药而缓解。肝活检通常显示脂肪变性和小叶中心损伤，炎症反应轻微。
巯嘌呤还可能导致一种独特的急性、临床表现明显的肝损伤，通常表现为疲乏和黄疸，以及胆汁淤积型或混合型血清酶升高，通常在开始治疗后1至6个月出现，但有时也会在更晚的时候出现，尤其是在剂量增加后。血清酶水平通常不高，肯定达不到急性病毒性肝炎的水平。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多症并不常见，通常也检测不到自身抗体。肝活检通常显示混合性肝细胞-胆汁淤积性损伤，伴有胆汁淤积、局灶性肝细胞坏死、胆管损伤和不同程度的炎症。这种损伤具有特异性，类似于硫唑嘌呤相关的胆汁淤积性肝炎。肝损伤通常在停药后消退，但也有胆汁淤积持续存在的报道，部分病例甚至死亡。在大型病例系列和注册研究中，巯嘌呤通常位列药物性肝损伤的前20位，如果与硫唑嘌呤（巯嘌呤的前体药物）引起的病例合并计算，则可跻身前10位。
长期使用巯嘌呤和其他硫嘌呤类药物可导致结节性再生和症状性门静脉高压。这种慢性肝毒性通常表现为疲乏和门静脉高压的体征和症状（腹水、静脉曲张），伴有轻度肝酶异常和轻微黄疸，这些症状通常在开始服用巯嘌呤后6个月至数年内出现。肝活检显示结节性再生性增生，无明显纤维化，并伴有不同程度的肝窦扩张和中央静脉损伤。该综合征可进展为肝功能衰竭，尤其是在继续使用巯嘌呤的情况下，但停药后通常会逐渐好转。极少数情况下，该综合征可急性发作，表现为腹痛和腹水。此时，肝活检通常显示肝窦扩张、中央充血和肝窦内皮细胞损伤，提示肝静脉闭塞性疾病，目前称为肝窦阻塞综合征。即使存在高胆红素血症和其他肝功能障碍及门静脉高压的表现，血清转氨酶和碱性磷酸酶水平通常也仅轻微升高。许多病例最初表现为不明原因的血小板减少症，血小板计数进行性下降可能是非肝硬化性门静脉高压发生的最敏感指标。
最后，长期使用巯嘌呤和其他硫嘌呤类药物与恶性肿瘤的发生有关，包括肝细胞癌（HCC）和肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）。这两种并发症均较为罕见，但在数十例病例报告和小样本病例系列中均有报道。目前尚未证实硫嘌呤类药物治疗是导致这些恶性肿瘤的原因，类似病例也见于未接受硫嘌呤类药物治疗的自身免疫性疾病患者或实体器官移植患者。肝细胞癌通常发生于长期服用硫唑嘌呤或巯嘌呤类药物之后，且无其他伴随肝脏疾病（尽管有时伴有局灶性肝糖原沉积症）。肝细胞癌最常在因其他疾病进行影像学检查时偶然发现。其预后优于与肝硬化相关的肝细胞癌。肝脾T细胞淋巴瘤主要见于患有炎症性肠病且长期接受硫嘌呤类药物（伴或不伴抗肿瘤坏死因子治疗）免疫抑制治疗的年轻男性。典型表现为疲乏、发热、肝脾肿大和全血细胞减少。诊断依据骨髓或肝脏活检，显示恶性T细胞显著浸润。肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）对抗肿瘤治疗反应差，死亡率高。
可能性评分：A（临床上明显的肝损伤的常见病因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
在治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病等疾病时，大多数专业指南和其他专家认为，在巯嘌呤治疗期间可以进行母乳喂养。[1-9] 硫唑嘌呤可迅速转化为巯嘌呤，因此服用硫唑嘌呤的母亲的数据适用于巯嘌呤。在服用硫唑嘌呤的母亲所哺乳的婴儿血液中未发现巯嘌呤的活性代谢物，仅有零星报道出现轻度、无症状的中性粒细胞减少症和感染率增加，但相关记录不完整。如果哺乳期妇女服用硫唑嘌呤，建议对纯母乳喂养的婴儿进行全血细胞计数及分类计数和肝功能检查，尽管一些作者认为这种监测没有必要。[10] 详情请参阅硫唑嘌呤记录。母亲体内解毒巯嘌呤代谢物的酶活性降低，可能导致母乳中药物浓度升高。如果哺乳期妇女服用巯嘌呤，建议对纯母乳喂养的婴儿进行全血细胞计数及分类计数和肝功能检查，尽管一些作者认为这种监测没有必要。[11] 服药后4小时内避免哺乳，应能显著降低婴儿通过母乳摄入的药物剂量。[12] 大多数资料认为，母亲接受抗肿瘤药物治疗期间应避免母乳喂养，但巯嘌呤等抗代谢药物似乎对母乳喂养的婴儿风险最小。[13]接受大剂量化疗后，在间歇性治疗期间，如果暂停哺乳一段时间，或许可以安全地进行母乳喂养。虽然目前尚无数据确定合适的暂停哺乳时间，但根据药物的终末半衰期，暂停哺乳1至2天可能就足够了。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。[14]
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
在荷兰，研究人员使用一份包含43个条目的生活质量问卷，对30名母亲在孕期和产后服用硫唑嘌呤（n = 28）或巯嘌呤（n = 2）治疗炎症性肠病的婴儿进行了1至6岁的随访。在该队列中，9 名婴儿平均母乳喂养 7 个月（范围 3 至 13 个月）。在调查的 12 个领域中，母乳喂养和配方奶喂养的婴儿之间均未发现统计学上的显著差异。[19]
在一项针对妊娠期炎症性肠病女性的多中心研究（PIANO 注册研究）中，102 名女性在母乳喂养婴儿期间接受了硫嘌呤类药物（硫唑嘌呤或巯嘌呤）治疗，另有 67 名女性接受了硫嘌呤类药物加生物制剂（阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、英夫利昔单抗、那他珠单抗或乌司奴单抗）治疗。在接受硫嘌呤类药物或联合疗法的哺乳期妇女中，婴儿的生长发育或感染率与208名母亲未接受治疗的母乳喂养婴儿无异。[20]
澳大利亚一项针对胃肠病学家的全国性调查发现，21名婴儿的母亲在哺乳期间服用别嘌醇和硫嘌呤类药物（例如硫唑嘌呤、巯嘌呤）的联合疗法治疗炎症性肠病。所有母亲在孕期也服用过该联合疗法。产后发生两例婴儿死亡，均在3个月大时死亡。其中一例为双胞胎（与早产有关），另一例死于婴儿猝死综合征。作者认为这两例死亡与药物无关。[21]未提供有关母乳喂养程度、药物剂量或其他婴儿结局的信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
在浓度范围为 10 至 50 μg/mL 时，血浆蛋白结合率平均为 19%（该浓度仅可通过静脉注射巯嘌呤，剂量超过 5 至 10 mg/kg 才能达到）。

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骨髓抑制（白细胞减少症、血小板减少症）是人类的主要剂量限制性毒性；口服剂量≥1.5 mg/kg/天时出现毒性[1]
- 大鼠每日口服40 mg/kg，持续2周，观察到肝毒性（血清转氨酶升高）[1]
- 胎鼠神经毒性：妊娠第14天腹腔注射20 mg/kg，导致胎鼠脑内神经祖细胞增殖减少和细胞凋亡增加[3]
- 药物相互作用：与别嘌醇（黄嘌呤氧化酶抑制剂）合用可使巯嘌呤（6-MP）血浆浓度升高2-3倍，需要降低剂量[1]
- 对正常人骨髓基质细胞的细胞毒性较低，CC50 >20 μM[1]

[1]. Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines. Eur J Clin Pharmacol. 2008 Aug;64(8):753-67.

[2]. 6-Mercaptopurine augments glucose transport activity in skeletal muscle cells in part via a mechanism dependent upon orphan nuclear receptor NR4A3. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013 Nov 1;305(9):E1081-92.

[3]. 6-Mercaptopurine (6-MP) induces cell cycle arrest and apoptosis of neural progenitor cells in the developing fetal rat brain. Neurotoxicol Teratol. 2009 Mar-Apr;31(2):104-9.

根据州或联邦政府的标签要求，巯嘌呤可能引起发育毒性。
嘌呤-6-硫醇是巯嘌呤的互变异构体，是一种硫醇。它具有抗肿瘤和抗代谢作用。它是巯嘌呤的互变异构体，来源于7H-嘌呤的氢化物。
巯嘌呤是一种具有免疫抑制特性的抗代谢抗肿瘤药物。它通过抑制嘌呤代谢干扰核酸合成，通常与其他药物联合用于治疗白血病或维持缓解期。
无水巯嘌呤是一种核苷代谢抑制剂。无水巯嘌呤的作用机制是作为核酸合成抑制剂。巯嘌呤（也称为6-巯嘌呤或6-MP）是一种嘌呤类似物，具有抗癌和免疫抑制双重功效，常用于治疗白血病和自身免疫性疾病，以减少皮质类固醇的使用。巯嘌呤治疗常伴有较高的血清转氨酶升高率，并可能出现黄疸。此外，巯嘌呤还与临床上明显的急性肝损伤以及长期治疗导致的结节性再生性增生有关。据报道，在牛至（Origanum dictamnus）、大葱（Allium ampeloprasum）和其他一些有相关数据的生物体中均发现了巯嘌呤。巯嘌呤是一种硫嘌呤衍生物抗代谢物，具有抗肿瘤和免疫抑制活性。巯嘌呤经次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT) 代谢产生，其代谢产物 6-硫代鸟苷-5'-磷酸 (6-thioGMP) 和 6-硫代肌苷单磷酸 (T-IMP) 可抑制核苷酸相互转化和嘌呤从头合成，从而阻断嘌呤核苷酸的形成并抑制 DNA 合成。该物质还可以脱氧硫代鸟苷的形式掺入 DNA，导致 DNA 复制中断。此外，巯嘌呤还可经 6-硫嘌呤甲基转移酶转化为 6-甲基巯嘌呤核苷 (MMPR)；MMPR 也是嘌呤从头合成的强效抑制剂。 (NCI04)
无水巯嘌呤是巯嘌呤的无水形式，巯嘌呤是一种硫嘌呤衍生物抗代谢物，具有抗肿瘤和免疫抑制活性。巯嘌呤经次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT) 代谢产生，其代谢产物 6-硫代鸟苷-5'-磷酸 (6-thioGMP) 和 6-硫代肌苷单磷酸 (T-IMP) 可抑制核苷酸相互转化和嘌呤从头合成，从而阻断嘌呤核苷酸的形成并抑制 DNA 合成。该药物还可以脱氧硫代鸟苷的形式掺入 DNA 中，导致 DNA 复制中断。此外，巯嘌呤还可经 6-硫嘌呤甲基转移酶转化为 6-甲基巯嘌呤核糖核苷 (MMPR)； MMPR 也是嘌呤从头合成的强效抑制剂。
一种具有免疫抑制特性的抗代谢抗肿瘤药物。它通过抑制嘌呤代谢干扰核酸合成，通常与其他药物联合用于治疗白血病或维持缓解。

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药物适应症
用于急性淋巴细胞白血病的诱导缓解和维持治疗。
FDA 标签
沙普林适用于治疗成人、青少年和儿童的急性淋巴细胞白血病 (ALL)。
急性淋巴细胞白血病的治疗

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作用机制
巯嘌呤与次黄嘌呤和鸟嘌呤竞争次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRTase)，自身转化为硫代肌苷酸 (TIMP)。 TIMP抑制多种涉及肌苷酸（IMP）的反应，例如IMP转化为黄原酸（XMP）以及IMP经由腺苷酸琥珀酸（SAMP）转化为腺苷酸（AMP）。甲基化后，TIMP形成6-甲基硫代肌苷酸（MTIMP），后者除了抑制TIMP外，还能抑制谷氨酰胺-5-磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶。谷氨酰胺-5-磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶是嘌呤核苷酸从头合成途径中第一个特有的酶。根据使用放射性标记的巯嘌呤的实验结果，巯嘌呤可以以脱氧硫代鸟苷的形式从DNA中回收。相比之下，一些巯嘌呤可通过肌苷酸（IMP）脱氢酶和黄嘌呤酸（XMP）氨酶的作用转化为6-硫鸟嘌呤（6-TG）的核苷酸衍生物，而肌苷酸中间体（TIMP）则转化为硫鸟苷酸（TGMP）。
多种神经退行性疾病的发病机制通常涉及小胶质细胞活化及相关的炎症过程。活化的小胶质细胞会释放促炎因子，这些因子可能具有神经毒性。6-巯嘌呤（6-MP）是一种常用的免疫抑制剂。目前对其免疫抑制特性的普遍认识主要局限于外周免疫细胞。然而，6-MP在中枢神经系统，尤其是在神经炎症背景下对小胶质细胞的作用机制尚不明确。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是免疫系统的关键细胞因子，可启动并促进神经炎症。本研究旨在探讨6-巯基嘌呤（6-MP）对小胶质细胞TNF-α产生的影响，并阐明其分子机制。采用脂多糖（LPS）诱导培养的原代小胶质细胞或小鼠BV-2小胶质细胞产生炎症反应。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测释放的TNF-α。采用实时逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测基因表达。通过蛋白质印迹法分析信号分子，并通过基于ELISA的DNA结合分析和荧光素酶报告基因检测检测NF-κB的激活。采用染色质免疫沉淀（ChIP）分析检测内源性TNF-α启动子区域的NF-κB p65和共激活因子p300的富集以及组蛋白修饰。结果表明，6-MP处理LPS激活的小胶质细胞可显著抑制TNF-α的产生。在6-MP预处理的小胶质细胞中，LPS诱导的MAPK信号通路、Iβ降解、NF-κB p65核转位以及体外p65 DNA结合活性均未受损。然而，6-MP通过抑制p65在Ser276和Lys310位点的磷酸化和乙酰化，抑制了NF-κB和TNF-α启动子的转录激活活性。ChIP分析显示，6-MP减弱了LPS诱导的TNF-α启动子周围染色质的组蛋白H3乙酰化，最终导致p65/共激活因子介导的TNF-α基因转录减少。此外，6-MP增强了孤儿核受体Nur77的表达。利用RNA干扰技术，我们进一步证实Nur77的上调促进了6-MP对TNF-α产生的抑制作用。此外，6-MP还能通过抑制LPS激活的PI3K/Akt/mTOR信号通路来抑制TNF-α mRNA的翻译。这些结果表明，6-MP可能通过下调小胶质细胞介导的炎症过程，在神经炎症相关的神经退行性疾病中具有治疗潜力。巯嘌呤（6-MP）与次黄嘌呤和鸟嘌呤竞争次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRTase），自身则转化为硫代肌苷酸（TIMP）。这种细胞内核苷酸抑制多种涉及肌苷酸（IMP）的反应，包括IMP转化为黄嘌呤酸（XMP）以及IMP经由腺苷酸琥珀酸（SAMP）转化为腺苷酸（AMP）。此外，TIMP甲基化后会生成6-甲基硫代肌苷酸（MTIMP）。据报道，TIMP 和 MTIMP 均能抑制谷氨酰胺-5-磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶，该酶是嘌呤核苷酸从头合成途径中特有的第一个酶。实验表明，放射性标记的巯嘌呤可以以脱氧硫鸟苷的形式从 DNA 中回收。部分巯嘌呤在肌苷酸 (IMP) 脱氢酶和黄嘌呤酸 (XMP) 氨酶的连续作用下转化为 6-硫鸟嘌呤 (6-TG) 的核苷酸衍生物，同时 TIMP 转化为硫鸟苷酸 (TGMP)。对巯嘌呤产生耐药性的动物肿瘤通常丧失了将巯嘌呤转化为 TIMP 的能力。然而，很明显，对巯嘌呤的耐药性也可能通过其他途径获得，尤其是在人类白血病中。目前尚不清楚巯嘌呤及其代谢产物的哪些生化效应是直接或主要导致细胞死亡的原因。炎症性肠病以慢性肠道炎症为特征。硫唑嘌呤及其代谢产物6-巯嘌呤（6-MP）是有效的免疫抑制剂，广泛用于治疗炎症性肠病患者。……研究表明，硫唑嘌呤和6-MP会影响T细胞和内皮细胞中的小GTP酶Rac1，但其对巨噬细胞和肠道上皮细胞的影响尚不清楚。本研究用细胞因子激活巨噬细胞（RAW细胞）和肠道上皮细胞（Caco-2细胞），并在有或无6-MP的情况下评估其对Rac1信号通路的影响。结果表明，Rac1在巨噬细胞和上皮细胞中均被激活，而6-MP处理可抑制Rac1的活性。在巨噬细胞中，干扰素-γ通过c-Jun N端激酶（JNK）诱导下游信号通路，导致诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达。6-巯基嘌呤（6-MP）以Rac1依赖的方式降低iNOS的表达。在上皮细胞中，6-MP有效抑制肿瘤坏死因子-α诱导的趋化因子CCL2和白细胞介素-8的表达，但只有白细胞介素-8的表达受到Rac1依赖的抑制。此外，6-MP以Rac1依赖的方式抑制转录因子STAT3的激活，导致细胞周期蛋白D1表达减少，从而降低上皮细胞的增殖。这些数据表明，除了对T细胞和内皮细胞有益外，6-MP对巨噬细胞和肠道上皮细胞也具有有益作用。此外，本文还提供了机制方面的见解，以支持开发用于炎症性肠病临床治疗的Rac1特异性抑制剂。

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巯嘌呤 (6-MP)是一种嘌呤类抗代谢药物，用于治疗血液系统恶性肿瘤[1]
- 其抗肿瘤作用是通过细胞内活化为硫嘌呤核苷酸（6-硫代鸟苷三磷酸，6-TGTP）介导的，硫嘌呤核苷酸可掺入DNA/RNA并抑制核酸合成[1]
- TPMT基因多态性影响药物代谢：TPMT活性低的个体发生骨髓抑制的风险增加，需要较低的剂量[1]
- 已获得FDA批准用于治疗儿童和成人急性淋巴细胞白血病 (ALL)，以及用于炎症性肠病的维持治疗[1]
- 其在骨骼肌中增强葡萄糖转运的作用提示其在代谢性疾病方面具有潜在的超适应症应用[2]

C5H4N4S

152.18

152.015

C, 39.46; H, 2.65; N, 36.82; S, 21.07

50-44-2

667490

Light yellow to yellow solid powder

1.6±0.1 g/cm3

490.6±25.0 °C at 760 mmHg

241-244°C

250.5±23.2 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.820

-0.18

89.45

2

2

0

10

190

0

S=C1C2=C(N=C([H])N2[H])N([H])C([H])=N1

GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C5H4N4S/c10-5-3-4(7-1-6-3)8-2-9-5/h1-2H,(H2,6,7,8,9,10)

3,7-dihydropurine-6-thione

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 3.33 mg/mL (21.88 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。