吸收、分布和排泄
口服后，对羟基苯甲酸酯类化合物能被迅速吸收、代谢和排泄。哺乳动物体内的代谢反应和转化因酯链长度、动物种类、给药途径和测试剂量而异。对羟基苯甲酸酯类化合物在人体内的代谢似乎与犬类最为接近。代谢物的排泄速率似乎随着酯类分子量的增加而降低。/4-羟基苯甲酸酯（对羟基苯甲酸酯）/
对羟基苯甲酸甲酯经静脉输注给犬后，在脑、脾和胰腺中检测到未水解的对羟基苯甲酸甲酯。在肝脏、肾脏和肌肉中，它立即水解为对羟基苯甲酸……犬口服1.0 g/kg对羟基苯甲酸甲酯6小时后，游离和总对羟基苯甲酸甲酯的血浆浓度分别达到峰值（分别为630和867 μg/cm³）。 48小时后，绝大部分被排出体外。
在6名早产儿多次服用含有对羟基苯甲酸酯类防腐剂的庆大霉素制剂后，监测了对羟基苯甲酸甲酯的排泄和代谢情况。尿液中对羟基苯甲酸酯的平均回收率为82.6%。尿排泄率范围为13.2%至88.1%。
……一项使用人体志愿者的研究测量了角质层中对羟基苯甲酸甲酯的含量。将含有0.15%、0.25%和0.5%（w/v）对羟基苯甲酸甲酯的化妆品乳液一次性涂抹于一名男性和一名女性受试者的前臂（42平方厘米）上。涂抹后1、2、5和12小时，用湿棉签擦拭一小块区域去除乳液，然后用盛有0.5 mL乙醇的玻璃量筒（3.1 cm²）萃取对羟基苯甲酸甲酯25分钟。采用高效液相色谱法（HPLC，用于1、2和5小时的处理）和气相色谱-质谱联用法（GC/MS，用于其他处理）测定乙醇溶剂中的对羟基苯甲酸甲酯浓度。……单次涂抹后，对羟基苯甲酸甲酯浓度在涂抹后1-2小时达到峰值（浓度越高，峰值略高），并在12小时后恢复至基线水平。/在另一项研究中，/健康的日本成年人（1名男性，11名女性）每天两次涂抹含有对羟基苯甲酸甲酯（浓度未说明）的乳液（6名受试者）或乳液和乳剂（6名受试者），持续1个月。采用气相色谱-质谱联用仪（GC/MS）测定角质层中对羟基苯甲酸甲酯的浓度，测定时间点为首次用药前、用药后1、2、3和4周以及停药后2天。……重复用药导致角质层中对羟基苯甲酸甲酯的浓度随时间推移而增加，无论是单独使用乳液还是乳液加乳剂联合使用。两天后，对羟基苯甲酸甲酯的浓度恢复至治疗前水平。
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代谢/代谢物
在小鼠、大鼠、兔或犬中，对羟基苯甲酸甲酯以未代谢的苯甲酸盐、对羟基苯甲酸、对羟基马尿酸（对羟基苯甲酰甘氨酸）、酯类葡萄糖醛酸苷、醚类葡萄糖醛酸苷或醚类硫酸盐的形式经尿液排出。
口服后，对羟基苯甲酸酯类化合物能被迅速吸收、代谢和排泄。哺乳动物体内的代谢反应和转化因酯链长度、动物种类、给药途径和测试剂量而异。对羟基苯甲酸酯类化合物在人体内的代谢似乎与犬的代谢最为接近。代谢物的排泄速率似乎随着酯的分子量增加而降低。/4-羟基苯甲酸酯（对羟基苯甲酸酯）/
/本研究考察了/对羟基苯甲酸甲酯在兔体内的代谢途径。通过胃管灌注给予该化合物，并用纸层析法分析尿液。鉴定出三种主要代谢物：对羟基苯甲酸、对羟基马尿酸和对羧基苯基葡萄糖醛酸苷，以及两种次要代谢物：对羟基苯甲酰葡萄糖醛酸苷和对羧基苯基硫酸酯。口服0.4或0.8 g/kg对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯的兔子，24小时内仅排出0.2%至0.9%的未代谢酯。对羟基苯甲酸的尿排泄速率随着对羟基苯甲酸酯烷基碳链长度的增加而减慢。结合酸的排泄速率与游离酸的排泄速率大致相同。服用对羟基苯甲酸酯24小时后，回收的对羟基苯甲酸酯中，25%至39%以对羟基苯甲酸的形式存在，15%至29%以甘氨酸结合物的形式存在，5%至8%以酯基葡萄糖醛酸苷的形式存在，10%至18%以醚基葡萄糖醛酸苷的形式存在，7%至12%以硫酸盐的形式存在。
在大鼠体内研究了对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯的代谢。动物口服100毫克酯类。定期收集血液和尿液，并采用纸层析法进行分析。给药30分钟后，在尿液中检测到对羟基苯甲酸酯的代谢物。未检测到未代谢的对羟基苯甲酸酯。给药90分钟后，代谢物的排泄量达到峰值；此后，排泄量逐渐减少。对羟基马尿酸在给药30分钟后出现在尿液中；其浓度随后在接下来的4小时内均匀增加。葡萄糖醛酸苷和醚硫酸酯代谢物仅在摄入后30至75分钟内出现。90分钟后，总对羟基苯甲酸酯剂量的67%至75%以对羟基苯甲酸的形式排出，10%至12.5%以对羟基马尿酸的形式排出，8%至10%以葡萄糖醛酸衍生物的形式排出。血液中游离对羟基苯甲酸的浓度极低。摄入后1小时内浓度持续升高，但随后下降，并在摄入后1至2小时趋于稳定。作者得出结论，对羟基苯甲酸酯的解毒过程分为两个阶段：(1) 对羟基苯甲酸酯的吸收以及对羟基苯甲酸经尿液排出；(2) 通过葡萄糖醛酸、磺基和甘氨酸结合进行代谢解毒。
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毒性概述
识别和用途：对羟基苯甲酸甲酯是对羟基苯甲酸的甲酯。它是一种稳定的、非挥发性化合物，用作食品、药品和化妆品中的抗菌防腐剂。人体暴露和毒性：据报道，对羟基苯甲酸酯类物质在皮肤接触后会导致部分个体出现接触性皮炎反应。对羟基苯甲酸酯类物质与许多皮肤接触引起的接触性过敏病例有关；然而，这种过敏的机制尚不清楚。当含有对羟基苯甲酸酯类物质的药物涂抹于受损或破损的皮肤上时，会发生致敏反应。虽然缺乏摄入对羟基苯甲酸酯类物质致敏性的严格证据，但已有摄入对羟基苯甲酸酯类物质引起过敏反应的报道。动物研究：动物急性毒性研究表明，对羟基苯甲酸甲酯通过口服和肠外途径给药几乎无毒。在皮肤正常的个体中，对羟基苯甲酸甲酯几乎不引起刺激和致敏。在长期给药研究中，已报道的未观察到效应剂量 (NOEL) 高达 1050 mg/kg，并推测大鼠的未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 5700 mg/kg。对羟基苯甲酸甲酯确实会增加中国仓鼠卵巢细胞的染色体畸变。对羟基苯甲酸甲酯皮下注射到小鼠或大鼠体内，或阴道内给药到大鼠体内，均未发现致癌性。对羟基苯甲酸甲酯对兔、大鼠、小鼠和仓鼠均无致畸性，且不具有胚胎毒性。在两个实验室进行的子宫营养试验中，对羟基苯甲酸甲酯未产生任何影响，但在另一个实验室的其他研究中，则观察到了影响。一项体外研究表明，甲基对羟基苯甲酸酯浓度低至 6 mg/mL 时，精子便失去活性；但一项体内研究显示，小鼠饮食中添加 0.1% 或 1.0% 的甲基对羟基苯甲酸酯并未产生精子毒性作用。另一项研究则在大鼠饮食中添加甲基对羟基苯甲酸酯，估计平均剂量高达 1141.1 mg/kg/天，结果未发现对睾丸的不良影响。生态毒性研究：对甲基对羟基苯甲酸酯进行了青鳉卵黄蛋白原测定和DNA微阵列分析，发现当甲基对羟基苯甲酸酯浓度为630 μg/L时，雄性青鳉体内卵黄蛋白原显著增加；而当甲基对羟基苯甲酸酯浓度为10 μg/L时，编码卵黄蛋白原和绒毛蛋白原等蛋白质的基因表达水平升高。

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相互作用
……利用人肠道细胞（Caco-2细胞）观察到，在人肠道中可能存在的0.25-0.5% (v/v)乙醇浓度下，对羟基苯甲酸酯水解为对羟基苯甲酸的速率显著降低。在Caco-2细胞匀浆中，1.0-2.5% (v/v)的乙醇浓度是酯交换反应生成乙基对羟基苯甲酸酯的最佳浓度。本研究考察了乙醇浓度（0-20%）、时间、pH值（3-9）、蛋白质浓度（1-5 mg/mL）和底物浓度（6.25-200 μM）对酯交换反应动力学的影响，以及不同醇类的影响。甲基、丙基、丁基、庚基和辛基对羟基苯甲酸酯与乙醇酯交换反应的Km和Vmax值分别为449.7、165.7、86.1、24.2和45.9 μM，以及114.4、37.5、19.5、7.5和7.6 μmol/hr/mg Caco-2细胞蛋白。甲基对羟基苯甲酸酯与乙醇、丙醇和丁醇酯交换反应的Vmax值分别为114.4、5.1和4.9 μmol/hr/mg。 ……其临床或毒理学意义在于，酯类化合物与乙醇同时摄入后，酯交换反应可能为一种先前未被认识的药物-酒精相互作用提供基础。
……作者研究了紫外线B (UVB) 照射对甲基巴拉宾 (MP) 处理的人皮肤角质形成细胞的影响。将HaCaT角质形成细胞在含MP的培养基中培养24小时，然后暴露于UVB（15或30 mJ/cm2），并继续培养24小时。随后，采用MTT法定量细胞活力，并通过荧光显微镜和流式细胞术鉴定细胞死亡。……实际浓度的MP (0.003%) 对HaCaT角质形成细胞的细胞活力、氧化应激、一氧化氮 (NO) 生成、脂质过氧化和核转录因子活化几乎没有影响。低剂量 UVB 对 HaCaT 角质形成细胞的这些参数几乎没有影响。然而，UVB 照射显著增加了 MP 处理的 HaCaT 角质形成细胞的细胞死亡、氧化应激、NO 生成、脂质过氧化和转录因子激活。这些结果表明，MP 作为一种在化妆品中被认为是安全的防腐剂，在暴露于阳光下时可能对人体皮肤产生有害影响。
最近有研究假设，琥珀酰胆碱相关的颅内压 (ICP) 升高是由多剂量小瓶中含有的对羟基苯甲酸酯类防腐剂引起的。作者在标准猫模型中检验了该假设，以确定等体积注射不含防腐剂的琥珀酰胆碱、含有丙酯和甲酯（均来自多剂量小瓶）的琥珀酰胆碱、剂量为琥珀酰胆碱中五倍的上述两种防腐剂以及生理盐水对颅内压 (ICP) 的影响。单独使用防腐剂可使 ICP 升高 0.08 ± 0.08 mmHg（± 标准误差；无统计学意义）。生理盐水对 ICP 无影响。不含防腐剂的琥珀酰胆碱和含有防腐剂的琥珀酰胆碱分别使 ICP 升高 4.2 ± 0.10 mmHg 和 3.8 ± 0.07 mmHg（与单独使用防腐剂和生理盐水相比，P < 0.01）。单独使用防腐剂引起的颅内压 (ICP) 升高的 99% 置信上限为 0.42 mmHg。该结果表明（作者认为），对羟基苯甲酸酯不会引起或显著增强琥珀酰胆碱给药相关的 ICP 升高。
本研究旨在评估金雀花草提取物 (GT) 或对羟基苯甲酸甲酯 (MP) 对亚慢性暴露于双酚 A (BPA) 的大鼠组织病理学变化和两种氧化应激生物标志物的影响。成年雌性 Wistar 大鼠经口暴露于 BPA (50 mg/kg)、BPA+GT (35 mg 异黄酮/kg) 或 BPA+MP (250 mg/kg) 90 天。分别在暴露 30、60 和 90 天后采集血浆和肝脏、肾脏、甲状腺、子宫、卵巢和乳腺组织样本。通过组织学分析以及丙二醛和2,3-二羟基苯甲酸的检测，评估了脂质过氧化和体内羟自由基的生成。与BPA或BPA+MP处理相比，GT处理后肝脏和肾脏的组织病理学改变程度较低。仅在BPA+MP处理后观察到轻微的甲状腺受体拮抗作用。异常卵泡发生随时间推移而增加，黄体数量减少。子宫未发现明显的组织学改变。乳腺在所有时期均表现出特异性的雌激素刺激变化。MP和GT均表现出抗氧化特性，可降低脂质过氧化和BPA诱导的羟自由基生成。GT L.提取物可减轻BPA的毒性作用，并被证实具有抗氧化和解毒作用。 MP具有抗氧化特性，但对BPA引起的组织病理学改变要么无效，要么会加剧。
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非人类毒性值
大鼠口服LD50：21.8%至79%对羟基苯甲酸甲酯生理盐水中LD50 >5600 mg/kg。
大鼠口服LD50：0.85%对羟基苯甲酸甲酯生理盐水混悬液中LD50为2100 mg/kg。
小鼠口服LD50：8.0 g/kg（数据来自表格）。
小鼠腹腔注射LD50：0.96 g/kg（数据来自表格）。
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[1]. Evaluation of the health aspects of methyl paraben: a review of the published literature. Food Chem Toxicol. 2002 Oct;40(10):1335-73.

[2]. Disruption of normal adipocyte development and function by methyl- and propyl- paraben exposure. Toxicol Lett. 2020 Nov 1;334:27-35.

[3]. Methylparaben protects 6-hydroxydopamine-induced neurotoxicity in SH-SY5Y cells and improved behavioral impairments in mouse model of Parkinson's disease. Neurotoxicology. 2013 Jan;34:25-32.

[4]. Propylparaben inhibits mouse cultured antral follicle growth, alters steroidogenesis, and upregulates levels of cell-cycle and apoptosis regulators. Reprod Toxicol. 2019 Oct;89:100-106.

对羟基苯甲酸甲酯是4-羟基苯甲酸羧基与甲醇缩合的产物，属于4-羟基苯甲酸酯。它是化妆品中最常用的抗菌防腐剂。对羟基苯甲酸甲酯天然存在于多种水果中，尤其是蓝莓。它具有多种功能，包括作为植物代谢物、抗菌食品防腐剂、神经保护剂和抗真菌剂。对羟基苯甲酸甲酯用于过敏原测试。对羟基苯甲酸甲酯是一种标准化化学过敏原。其生理效应是通过增加组胺释放和细胞介导免疫来实现的。据报道，在米黑孢霉、金丝桃以及其他有相关数据的生物体中均检测到了对羟基苯甲酸甲酯。对羟基苯甲酸甲酯也存在于酒精饮料中。它是一种抗菌剂、防腐剂和调味剂。对羟基苯甲酸甲酯是云莓、黄百香果、白葡萄酒、贵腐葡萄酒和波旁香草的成分之一。对羟基苯甲酸甲酯已被证实具有抗菌功能。对羟基苯甲酸甲酯属于羟基苯甲酸衍生物家族。这类化合物含有羟基苯甲酸（或其衍生物），羟基苯甲酸是指带有羧酸基团的苯环。(A3204)。
另见：对羟基苯甲酸丁酯；对羟基苯甲酸乙酯；对羟基苯甲酸甲酯（成分）……查看更多……

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作用机制
……对羟基苯甲酸酯的细胞毒性作用机制可能与线粒体功能障碍有关，该障碍依赖于膜通透性转换的诱导，并伴有线粒体去极化和通过氧化磷酸化解偶联导致的细胞ATP耗竭。

C8H8O3

152.15

152.047

99-76-3

Methyl paraben-d4;362049-51-2;Methyl Paraben-13C6;1581694-95-2

7456

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

265.5±13.0 °C at 760 mmHg

125-128 °C(lit.)

116.4±12.6 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.547

1.87

46.53

1

3

2

11

136

0

LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C8H8O3/c1-11-8(10)6-2-4-7(9)5-3-6/h2-5,9H,1H3

methyl 4-hydroxybenzoate

Nipagin; Maseptol; Methylparaben

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~657.25 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。