| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10 mM * 1 mL in DMSO |
|
||
| 1mg |
|
||
| 2mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| 10g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Diuretic; anti-hypertensive
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
人孕烷X受体（hPXR）调节药物代谢酶细胞色素P450 3A4（CYP3A4）和多药耐药蛋白1（MDR1）等药物转运蛋白的表达。PXR可以被小分子调节，包括美国联邦药物管理局（FDA）批准的药物，从而改变药物代谢并引起药物相互作用。为了确定FDA批准的药物在PXR介导的药物代谢和清除调节中的作用，研究人员在HEK293T细胞中使用萤光素酶报告分析筛选了1481种FDA批准的小分子药物，并鉴定出利尿剂美托拉宗是hPXR的激活剂。数据显示，美托拉宗激活了hPXR介导的CYP3A4和MDR1在人肝细胞和肠细胞中的表达，并增加了各种细胞系中CYP3A4启动子的活性。哺乳动物双杂交检测表明，hPXR在HepG2细胞中与美托拉宗结合后招募其共激活剂SRC-1，解释了hPXR激活的机制。为了了解其他常用利尿剂在hPXR激活中的作用以及美托拉宗的构效关系，还测试了噻嗪和非噻嗪类利尿剂，但只有metolazone激活hPXR。为了了解分子机制，进行了对接研究和突变分析，结果表明美托拉宗在配体结合袋中结合，并与大多数疏水性氨基酸残基相互作用。这是首次报道美托拉宗激活hPXR。由于hPXR的激活可能会导致药物相互作用，因此在接受联合治疗的患者中，应谨慎使用美托拉宗进行药物治疗。[3]
Zydus Cadila、Zaroxolyn 和 Mykrox 以 Zytanix 品牌销售噻嗪类利尿剂metolazone/美托拉宗 (SR-720-22)。主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭。美托拉宗通过间接降低肾脏重吸收到血液中的水量，导致血容量减少和尿量增加。结果，血压降低并避免了心力衰竭时过多的液体积聚。美托拉宗偶尔与布美他尼或呋塞米等高效袢利尿剂一起使用，但这样做可能会导致电解质失衡和脱水。氯化钠同向转运体被美托拉宗和其他噻嗪类利尿剂抑制，从而阻止水和盐从管腔进入肾小管细胞。结果，水不会被重新吸收到血液中，而是留在管腔中并以尿液的形式排出。当滤液到达远曲小管时，管腔中的大部分钠已被重吸收，因此噻嗪类利尿剂对水平衡和电解质水平的影响最小。另一方面，血容量不足、低血压和低钠水平等负面后果可能与它们有关。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
子痫前期是一种疾病，在孕产妇发病率和死亡率以及胎儿流产方面继续造成重大损失。此外，这种疾病的治疗在50年里没有显著变化，也不能令人满意。在这种综合征中使用利尿剂是有争议的，因为人们担心体积收缩的潜在有害影响会导致母胎单位灌注的进一步减少美托拉宗是一种利尿剂/降压药，对人类原发性高血压的血压（BP）有治疗作用，但不会引起钠尿症。在本实验室先前开发的先兆子痫大鼠模型中以非输尿管剂量给药。该药物降低了血压，但没有伴随的钠尿症。尽管根据产仔数和出现畸形的幼崽数量，宫内生长受限有改善的趋势，但这些值没有达到统计学意义。得出结论，在这种大鼠模型中，低剂量的metolazone/美托拉宗是一种有效的抗高血压药物。这些研究对人类疾病的治疗具有重要意义[4]。
|
| 酶活实验 |
RNA分离和定量实时聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测[3]
使用Maxwell 16 LEV simplyRNA纯化试剂盒从LS180细胞、LS174T细胞和人原代肝细胞中分离总RNA。然后，通过使用特异于CYP3A4、MDR1和β-actin（ACTB）的Taqman基因表达检测进行qRT-PCR，根据ABI 7900HT系统中制造商的方案，ACTB被用作参考基因。比较Ct法用于基因表达的相对定量，公式如下：ΔCt=Ct（测试基因）-Ct（ACTB）；ΔΔCt（试验基因）=ΔCt，即治疗组中的试验基因——ΔCt；mRNA的倍数变化=2−ΔΔCt，这表明相应转录物的mRNA水平与对照样品的相对水平。DMSO（溶剂对照）或siPXR和利福平分别用作阴性和阳性对照。 小干扰RNA转染[3] 我们通过使用前面描述的方案将小干扰RNA（siRNA）瞬时转染到细胞中，从而降低了hPXR的表达。简而言之，将稳定表达hPXR和CYP3A4-luc的LS180细胞在6孔板中培养，并使用Lipofectamine RNAiMAX用终浓度为25 nM的ON Targetplus SMARTpool SiRNA靶向PXR或非靶向Pool处理。72小时后，洗涤细胞，用指定化合物处理48小时，然后收集用于qRT-PCR分析。 竞争性配体结合分析 如前所述，根据制造商的方案进行了LanthaScreen TR-FRET PXR竞争性结合试验。简而言之，在384孔实心黑板中以20μL的体积进行测定，该黑板具有5 nM GST-hPXR配体结合结构域、40 nM荧光标记的hPXR激动剂、5 nM铽标记的抗GST抗体和不同浓度的测试化合物。在25°C下孵育反应60分钟后，使用340 nm激发滤光片、100μs延迟时间和200μs积分时间在PHERAStar平板阅读器（BMG Labtech，Durham，NC）上测量每个孔在495和520 nm处的荧光发射。曲线拟合软件GraphPad Prism 4.0用于生成图。 |
| 细胞实验 |
HEK293T细胞荧光素酶检测中的小分子筛选[3]
用FLAG hPXR和CYP3A4荧光素酶（CYP3A4-luc）瞬时转染的HEK293T细胞（5000个细胞/孔；25μL/孔）在384孔组织培养处理的固体白色板中生长24小时，然后用待测药物化合物（70 nl；DMSO中的10 mM）处理。使用Pintools将化合物添加到每个孔中（最终化合物浓度：28μM；最终DMSO浓度：0.28%），在进行双Glo萤光素酶测定并在EnVision微孔板阅读器上读取之前，将平板孵育24小时。 瞬时转染和萤光素酶报告基因检测[3] 这些程序的方法在前面已经描述过。简而言之，使用FuGENE 6（罗氏诊断）用Flag-hPXR、CMV-Renilla和CYP3A4-luc质粒转染细胞。24小时后，将细胞接种在含有5%木炭/葡聚糖处理的FBS的无酚红培养基中的384孔板（5000个细胞/孔）中，并在用待测化合物处理前再孵育24小时。在进行双Glo萤光素酶测定之前，使用pintools转移化合物并与细胞孵育24小时。肾肾萤光素酶活性用于使萤火虫萤光素酶的活性正常化。如前所述测定CYP3A4启动子活性（活化百分比；a.u.）。在化合物活性的剂量反应性评估中，利福平（7μM）和DMSO分别用作阳性（100%或a.u.=100）和阴性（0%或a.u.=0）对照。曲线拟合软件用于生成曲线并确定EC50。 细胞活力测定[3] HepG2、LS180和LS174T细胞用FLAG hPXR瞬时转染，并用第2.4节所述的化合物处理，然后使用CellTiter-Glo测定法测量细胞存活率。简而言之，将CellTiter-Glo试剂加入孔中，在室温下在黑暗中孵育10分钟。使用Envision平板阅读器测量并记录发光。DMSO用作细胞存活率的阴性对照。化合物处理细胞的存活率值以DMSO处理细胞的百分比表示。 哺乳动物双杂交试验[3] CheckMate哺乳动物双杂交系统（Promega）如前所述进行，由VP16 hPXR、Gal4-SRC-1和荧光素酶报告子（pG5-luc）共转染入HepG2细胞组成。Gal4载体（pBIND）也组成型表达作为内部转染对照的肾荧光素酶。双Glo萤光素酶测定用于测量萤光素酶活性，作为蛋白质相互作用的指标。pG5-luc的相对萤光素酶活性是通过将萤火虫萤光素酶的活性与海肾荧光素酶的活性标准化来测定的。 蛋白质印迹分析[3] 所有细胞提取物均在1X RIPA缓冲液中收获，样品在4°C下以12000g离心25分钟。然后将样品在含有SDS的样品装载缓冲液中煮沸，等量的样品在4-12%SDS-PAGE梯度凝胶上分离，然后转移到硝化纤维膜上。膜上的未结合位点被阻断，膜在4°C下与指定的抗体一起孵育过夜。我们分别使用抗CYP3A4、抗MDR1、抗PXR、抗FLAG M2（1:1000稀释）和抗β-actin（1:5000稀释）抗体检测CYP3A4，MDR1，PXR，FLAG-PXR和β-acting。所有蛋白质印迹分析均在Odyssey红外成像系统上进行。使用ImageJ 1.48软件定量每个蛋白质条带的强度。将每个蛋白质条带的强度归一化为肌动蛋白的强度，以产生相对强度，DMSO处理的样品的相对强度设置为“1”。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服给药后2至4小时内达到血药浓度峰值。吸收速率和程度取决于制剂。 大部分药物以未转化形式经尿液排出。 75%的剂量（用于犬）经尿液排出，25%经胆汁排出。60%以羟基化衍生物的形式存在，此外，尿液中还存在进一步的氧化产物和未鉴定的极性代谢物。 噻嗪类利尿剂的肾清除率较高。大多数化合物在3-6小时内迅速排出。苄氟噻嗪和聚噻嗪的作用持续时间较长，这与它们排泄较慢有关……美托拉宗也是如此。 代谢/代谢物 代谢不明显。70-95% 以原形经肾小球滤过和肾小管主动分泌从尿液中排出。经历肠肝循环。 给犬用药后，75% 的剂量经尿液排出，25% 经胆汁排出。 60%……以羟基化衍生物的形式存在于尿液中……此外，尿液中还存在氧化产物和未鉴定的极性代谢物。 生物半衰期 约14小时。 犬体内较长的半衰期与血液中的转运机制以及在有形成分和血清蛋白之间的分配有关。 ……美托拉宗在犬体内主要通过肾小球滤过和肾小管分泌排泄，但其药物/肌酐清除率比大多数其他利尿剂低。犬的半衰期为 5-6 小时，受其与红细胞和血浆蛋白的广泛结合以及可能与组织蛋白的结合的影响。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于美托拉宗在母乳中含量的信息。大剂量强效利尿可能会减少母乳分泌。建议优先选择其他低剂量利尿剂而非美托拉宗。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到关于美托拉宗的相关已发表信息。噻嗪类和噻嗪样利尿剂的强效利尿、限制液体摄入和束胸已被用于抑制产后泌乳。尚未研究利尿剂对这些有效抑制泌乳措施的额外影响。目前尚无利尿剂对已建立的哺乳期妇女的影响数据。 蛋白结合 50-70%与红细胞结合，高达33%与血浆蛋白结合，2-5%的药物在循环中以游离形式存在。 相互作用 ……美托拉宗……在化学和药理学上与噻嗪类利尿剂相关，并可升高血清尿酸水平。……可能……与丙磺舒相互作用。 使用噻嗪类利尿剂可能会影响正在接受口服降血糖药或胰岛素治疗的糖尿病患者的血糖控制，但影响程度有限。噻嗪类利尿剂 美托拉宗……结构与噻嗪类利尿剂相关，可引起低钾血症，并可能与强心苷发生相互作用。 噻嗪类药物可增强胍乙啶的降压作用……噻嗪类利尿剂 有关美托拉宗（共6种）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。 非人类毒性值 小鼠口服LD50大于5000 mg/kg 小鼠腹腔注射LD50大于1500 mg/kg |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
美托拉宗是一种喹唑啉类化合物，由1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-酮构成，其2、3、6和7位分别连接有甲基、2-甲苯基、磺酰胺基和氯取代基。它是一种喹唑啉类利尿剂，具有与噻嗪类利尿剂相似的性质。它可作为利尿剂、降压药和离子转运抑制剂。它属于喹唑啉类化合物、有机氯化合物和磺酰胺类化合物。
美托拉宗是一种喹唑啉-磺酰胺类化合物，被认为是一种长效的噻嗪类利尿剂，因此适用于慢性肾功能衰竭。它还具有降低血压和增加钾排泄的作用。 美托拉宗是一种噻嗪类利尿剂。美托拉宗的生理作用是通过增加利尿作用实现的。 美托拉宗是一种长效的喹唑啉类磺胺噻嗪样利尿剂。与噻嗪类利尿剂类似，美托拉宗作用于远曲小管 (DCT)，抑制钠-氯同向转运蛋白，从而阻止钠和氯的重吸收以及水的排泄。 一种喹唑啉-磺胺类利尿剂，其作用机制是通过抑制氯化钠同向转运蛋白。 药物适应症 用于治疗高血压，可单独使用或与其他不同类别的抗高血压药物联合使用。 FDA标签 作用机制 美托拉宗的作用机制是通过干扰肾小管对电解质的重吸收机制。美托拉宗主要通过抑制皮质稀释部位的钠重吸收发挥作用，其次通过抑制近端小管的钠重吸收发挥作用。钠离子和氯离子的排泄量大致相等。远端小管交换部位钠离子输送量的增加导致钾离子排泄增加。美托拉宗不抑制碳酸酐酶。美托拉宗的降压作用机制尚未完全阐明，但推测与其利尿和排盐特性有关。 它主要通过抑制皮质稀释部位和近端小管的钠重吸收发挥作用。钠离子和氯离子的排泄量大致相等；钾离子排泄量也可能增加。利尿效力与噻嗪类利尿剂相近。 治疗用途 抗高血压药；利尿剂，磺胺甲噁唑 利尿和抗高血压药物。美托拉宗适用于充血性心力衰竭、肾脏疾病（包括肾病综合征）及其他肾功能减退引起的水肿。 对于肾小球滤过率低于 20 ml/min 的患者以及对其他药物无反应的患者，如果与呋塞米联合治疗，美托拉宗可能有效。 人体口服利尿剂的最佳有效剂量范围：25-100 mg/天；人体口服利尿剂的相对最大反应：1.8。 /摘自表格/ 药物警告 无尿、肝昏迷、已知过敏或超敏反应、妊娠及哺乳期妇女禁用。……需更多临床经验方可做出最终评估。 药效学 美托拉宗是一种喹唑啉类利尿剂，其性质与噻嗪类利尿剂基本相似。在人体中，美托拉宗的近端作用表现为磷酸盐和镁离子排泄增加，以及肾小球滤过率严重受损患者的钠排泄分数显著增加。动物微穿刺研究也证实了这一作用。 总之，我们发现利尿剂MET（美托拉宗）可通过激活PXR诱导CYP3A4和MDR1的mRNA和蛋白表达，并且可能还会募集PXR共激活因子SRC-1。我们还鉴定了MET中对PXR激活至关重要的不同功能基团。这些结果将有助于我们理解MET在药物代谢中的作用。MET作为hPXR激活剂的发现提示，在接受联合治疗的患者中应谨慎使用MET。[4] |
| 分子式 |
C16H16CLN3O3S
|
|---|---|
| 分子量 |
365.83
|
| 精确质量 |
365.06
|
| 元素分析 |
C, 52.53; H, 4.41; Cl, 9.69; N, 11.49; O, 13.12; S, 8.76
|
| CAS号 |
17560-51-9
|
| 相关CAS号 |
Metolazone-d7;2714484-71-4; 50869-23-3 (sodium); 17560-51-9
|
| PubChem CID |
4170
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
613.6±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
252-254°C
|
| 闪点 |
324.9±34.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.629
|
| LogP |
1.57
|
| tPSA |
100.88
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
24
|
| 分子复杂度/Complexity |
594
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=S(C1=CC2=C(NC(C)N(C3=CC=CC=C3C)C2=O)C=C1Cl)(N)=O
|
| InChi Key |
AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C16H16ClN3O3S/c1-9-5-3-4-6-14(9)20-10(2)19-13-8-12(17)15(24(18,22)23)7-11(13)16(20)21/h3-8,10,19H,1-2H3,(H2,18,22,23)
|
| 化学名 |
7-chloro-2-methyl-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-1,2-dihydroquinazoline-6-sulfonamide
|
| 别名 |
SR 720-22; SR-720-22; 17560-51-9; Zaroxolyn; Mykrox; Diulo; Oldren; Metenix; Metalozone; trade names: Zytanix, Zaroxolyn, Mykrox, Diulo, Oldren; SR720-22;
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (7.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (7.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (7.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7335 mL | 13.6676 mL | 27.3351 mL | |
| 5 mM | 0.5467 mL | 2.7335 mL | 5.4670 mL | |
| 10 mM | 0.2734 mL | 1.3668 mL | 2.7335 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
1,2-Di-(9Z-hexadecenoyl)-sn-glycerol
FXIIa-IN-1 hydrochloride
Idrabiotaparinux sodium
L 373890
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
