| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MI-3454 targets the menin-MLL1 protein-protein interaction. Menin is a scaffold protein that interacts with MLL1 (mixed lineage leukemia 1) to regulate the expression of key genes involved in leukemogenesis, including HOXA9 and MEIS1. By inhibiting this interaction with an IC50 of 0.51 nM, MI-3454 disrupts the transcriptional program driven by MLL1 fusion proteins.
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| 体外研究 (In Vitro) |
MI-3454（0.001-10 μM；7 天）可显著抑制经 MLL-AF9 或 Hoxa9/Meis1 转化的髓系细胞的增殖[1]。在人血细胞系中，MI-3454（50 nM；6 天）可诱导 MV-MI-3454 融合，从而显著降低多种携带 MLL 蛋白（MLL-AF9、MLL-AF4、MLL-ENL）的白细胞的活力。MI-3454 可与 MLL14-43 片段结合，该片段包含完整的 menin 结合基序[1]。 MI-3454 对细胞色素 P450 的抑制作用不强（10 μM 时抑制率低于 50%）[1]。增殖实验[1]
体外实验表明，MI-3454（0.001-10 µM；7 天）可显著抑制经 MLL-AF9 或 Hoxa9/Meis1 转化的鼠骨髓细胞的增殖。它还能显著降低携带多种 MLL 融合蛋白（MLL-AF9、MLL-AF4、MLL-ENL）的白血病细胞的活力，GI50 值范围为 7 至 27 nM。MI-3454（50 nM；6 天）可导致人白血病细胞系 MV-4-11 和 MOLM13 中 HOXA9 和 MEIS1 的表达下调。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
MI-3454 可导致混合谱系白血病 1 (MLL1) 重排或核磷蛋白 1 (NPM1) 变异型白血病模型出现完全性白血病或病情缓解 [1]。MI-3454（120 mg/kg 口服；每日一次或两次，持续 7 天）每日一次给药即可有效阻止白血病进展 [1]。MI-3454（100 mg/kg 静脉注射；每日两次；持续 19 天）在整个治疗过程中均能有效抑制白血病进展，并显著延长 MOLM13 异种移植瘤的生存期。MI-3454 可使 MLL 白血病患者来源异种移植 (PDX) 模型完全缓解或抑制白血病进展 [1]。MI-3454（100 mg/kg 或 15 mg/kg 静脉注射）的半衰期为 3.2 小时，界面 Cmax 为 4698 mg/mL [1]。 MI-3454 在小鼠和人肝微粒体中均表现出良好的稳定性（半衰期分别为 20.4 分钟和 37.1 分钟）。MI-3454 在脑组织和脑脊液中的浓度较低，表明其具有穿过血脑屏障的潜力。相关研究有限[1]。体内研究表明，MI-3454 通过下调参与白血病发生的关键基因，可使 MLL1 重排或 NPM1 突变型白血病小鼠模型中的白血病完全缓解或消退。该化合物具有口服生物活性，并在临床前模型中显示出强大的抗白血病活性。具体的给药方案和疗效数据详见原始研究文献。
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| 酶活实验 |
MI-3454 的体外酶活性测定包括测量其对 menin-MLL1 相互作用的抑制作用。通常采用荧光偏振法或 AlphaScreen 法，其中荧光标记的 MLL 肽（例如 MLL14-43 片段）与化合物竞争结合 menin 蛋白。通过拟合剂量反应曲线确定 IC50 值为 0.51 nM。
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| 细胞实验 |
增殖试验[1]
细胞类型： 用 MLL-AF9 或 Hoxa9/Meis1 转化的鼠骨髓细胞 测试浓度： 0.001、0.01、0.1、1、10 μM 孵育时间： 7 天 实验结果： 表明细胞增殖显著减少。 RT-PCR[1] 细胞类型： 人白血病细胞系 MV-4-11 或 MOLM13 测试浓度： 50 nM 孵育时间： 6 天 实验结果： 导致 HOXA9 和 MEIS1 的表达以及其他 MLL 融合靶基因（包括 MEF2C、DLX2、HOXA10、PBX3 和 FLT3）的表达水平下调。 细胞实验采用人白血病细胞系（MV-4-11、MOLM13）或经 MLL 融合蛋白转化的鼠骨髓细胞进行。细胞用浓度范围为 0.001-10 µM 的 MI-3454 处理 6-7 天。采用 CellTiter-Glo 或 MTT 法评估细胞活力。采用 RT-qPCR 检测基因表达变化（HOXA9、MEIS1）。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 8 至 10 周龄雌性 NSG 小鼠（MV-4 分钟）[1]。-11 MLL 白血病异种移植模型）[1]
剂量： 120 mg/kg 给药途径： 口服；每日一次或两次，持续 7 天 实验结果： 每日一次治疗足以阻止白血病的进展。 动物/疾病模型：雌性CD-1小鼠[1] 剂量：100 mg/kg（口服）或15 mg/kg（静脉注射）（药代动力学/PK/PK分析） 给药途径：口服或静脉注射 实验结果：口服半衰期为3.2小时，Cmax为4698 mg/mL。静脉注射半衰期为2.4小时，CL为2375 mL/小时·kg，Vss为5358 mL/kg。 体内动物研究在MLL1重排或NPM1突变白血病小鼠模型中进行。MI-3454采用口服给药。通过生物发光成像或流式细胞术监测肿瘤负荷，并记录生存期。该化合物在这些模型中可诱导白血病完全缓解或消退。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
MI-3454 是一种口服活性化合物，具有良好的药代动力学特性。它是一种高效抑制剂，IC50 为 0.51 nM。该化合物口服后可吸收，并在小鼠模型中达到足够的全身暴露量，从而发挥抗白血病活性。具体的药代动力学参数，例如半衰期、Cmax 和 AUC，可在相关研究文献中找到。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中关于 MI-3454 的毒性数据并不详尽。作为一种研究性化合物，它已在临床前模型中进行过评估，但供应商提供的文件中并未包含具体的毒理学特征。该化合物仅供研究使用，不得用于人体治疗。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MI-3454 是一种正在研究用于治疗 MLL1 易位或 NPM1 突变型急性白血病的在研化合物。它是一种第二代 menin-MLL1 抑制剂，其效力较早期化合物显著提高。该化合物仅供研究使用，可从商业供应商处购买。描述其发现和表征的参考文献可在主要文献中找到。
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| 分子式 |
C32H35F3N8OS
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|---|---|
| 分子量 |
636.7335
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| 精确质量 |
636.26
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| CAS号 |
2134169-43-8
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| 相关CAS号 |
2134169-43-8;MI-3454 HCl;
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| PubChem CID |
130443890
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| 外观&性状 |
Light brown to brown solid powder
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| LogP |
6.1
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| tPSA |
139
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
45
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| 分子复杂度/Complexity |
1120
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S1C(C([H])([H])C(F)(F)F)=C([H])C2C1=NC(N([H])C([H])([H])[H])=NC=2N([H])C1([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C1([H])[H])C([H])([H])C1C([H])=C([H])C2=C(C=1C([H])([H])[H])C([H])=C(C#N)N2C([H])([H])C12C([H])([H])C(C1([H])[H])(C2([H])[H])N([H])C([H])=O
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| InChi Key |
MBFYNGBMAACLAT-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C32H35F3N8OS/c1-19-20(3-4-26-24(19)9-22(12-36)43(26)17-30-14-31(15-30,16-30)38-18-44)13-42-7-5-21(6-8-42)39-27-25-10-23(11-32(33,34)35)45-28(25)41-29(37-2)40-27/h3-4,9-10,18,21H,5-8,11,13-17H2,1-2H3,(H,38,44)(H2,37,39,40,41)
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| 化学名 |
N-[3-[[2-cyano-4-methyl-5-[[4-[[2-(methylamino)-6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]methyl]indol-1-yl]methyl]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]formamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~31.25 mg/mL (~49.08 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 5 mg/mL (7.85 mM) in 20% HP-β-CD 5% Cremophor EL (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5705 mL | 7.8526 mL | 15.7052 mL | |
| 5 mM | 0.3141 mL | 1.5705 mL | 3.1410 mL | |
| 10 mM | 0.1571 mL | 0.7853 mL | 1.5705 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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