| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MI-538 targets the interaction between menin and MLL fusion proteins, a critical protein-protein interaction that drives leukemogenesis in MLL-rearranged leukemias. The compound inhibits the menin-MLL interaction with an IC₅₀ of 21 nM. MI-538 binds to menin with a Kd of 6.5 nM. By disrupting the binding of menin to MLL fusion proteins, MI-538 inhibits downstream transcriptional programs associated with acute leukemia. The compound inhibits the proliferation of MLL leukemia cells with a GI₅₀ of 83 nM. MI-538 demonstrated a pronounced effect in a mouse model of MLL leukemia. The menin-MLL interaction is a critical driver of MLL-rearranged leukemias, and its inhibition represents a promising therapeutic strategy. MI-538's high potency and selectivity make it a valuable tool for studying the role of menin-MLL signaling in cancer.
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| 体外研究 (In Vitro) |
MI-538 的 GI50 值为 83 nM，可抑制 MLL 白血病细胞的生长。MI-538 对 MLL 融合蛋白转化细胞表现出很强的选择性，这体现在其对缺乏 MLL 易位的对照细胞系 HL-60 和 HM-2 的生长无影响（浓度高达 6 μM）。MI-538 对 menin 具有中等的纳摩尔级亲和力（Kd=6.5 nM）。其对 menin 更高的结合亲和力以及可能更高的细胞膜通透性是其强效细胞活性的原因。MI-538 治疗后，Hoxa9 和 Meis1 基因的表达显著下调。在 MLL-AF9 细胞中，浓度为 100 nM 时，Hoxa9 的表达可降低约 50%27，而对 Meis1 表达的影响更为显著[1]。体外实验表明，MI-538 能有效抑制 menin-MLL 的相互作用，并具有抗白血病活性。该化合物抑制 menin-MLL 相互作用的 IC50 值为 21 nM。MI-538 与 menin 的解离常数 Kd 为 6.5 nM[19†L26]。该化合物抑制 MLL 白血病细胞增殖的 GI50 值为 83 nM。与之前的化合物相比，MI-538 的活性、选择性、极性和药代动力学特性均显著提高。荧光偏振实验表明，MI-538 能有效抑制 menin-MLL 的相互作用。该化合物对多种MLL重排白血病细胞系的细胞活力和增殖的影响可以进行评估。MI-538的高效性和选择性使其成为研究menin-MLL信号通路在癌症中作用的宝贵工具。
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| 体内研究 (In Vivo) |
MI-538 治疗使 MV4;11 肿瘤体积显著缩小 80%，而体重减轻不足 10%。MI-538 的结果显示，其最小清除率、血浆中最大化合物浓度 (Cmax) 和暴露量（曲线下面积，AUC）均有显著改善。MI-538 的半衰期约为 1.6 小时。此外，MI-538 的口服生物利用度高达 50% 左右 [1]。体内实验表明，MI-538 在 MLL 白血病小鼠模型中表现出显著疗效。与之前的化合物相比，该化合物的活性、选择性、极性和药代动力学特征均显著提高，并在 MLL 白血病小鼠模型中表现出显著疗效。MI-538 在 MLL 白血病小鼠模型中表现出显著的抗白血病作用，凸显了其作为研究 MLL 重排白血病的化学探针的实用性。该化合物的体内疗效支持了menin-MLL抑制剂在MLL重排白血病治疗中的应用潜力。MI-538的药代动力学特征和体内疗效使其成为研究menin-MLL信号通路在癌症中的作用以及验证menin作为治疗靶点的宝贵工具。然而，现有文献中关于MI-538的详细体内研究数据有限。
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| 酶活实验 |
MI-538 的体外结合实验采用荧光偏振或其他生物物理方法来测量其对 menin-MLL 相互作用的抑制作用。将 menin 蛋白与荧光标记的 MLL 肽在有或无不同浓度 MI-538 的情况下孵育。测量荧光偏振，并根据竞争曲线计算 IC₅₀ 值。对于表面等离子共振实验，将 menin 蛋白固定在传感器芯片上，并将不同浓度的 MI-538 溶液流过芯片。根据结合速率和解离速率计算结合亲和力 (Kd)。对于研究其作用机制的实验，可以使用等温滴定量热法或其他生物物理方法。此外，还可以使用细胞热位移实验或其他测量细胞内靶标结合的方法来评估化合物与 menin 的结合情况。
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| 细胞实验 |
MI-538 的体外细胞实验通常采用 MLL 重排的白血病细胞系。将细胞培养于合适的培养基中，并用不同浓度的 MI-538 处理。采用 MTT 法、刃天青还原法或细胞计数等标准方法评估细胞增殖。在研究其作用机制时，可通过 qPCR 或蛋白质印迹法检测 Hoxa9 的表达和其他下游标志物。通过检测表面标志物或形态变化来评估细胞分化。可通过蛋白质印迹法或其他方法评估该化合物对信号通路的影响。可在多种 MLL 重排的白血病细胞系中评估该化合物对细胞活力和增殖的影响。
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| 动物实验 |
MI-538 的体内动物实验采用 MLL 白血病小鼠模型。将 MLL 重排的白血病细胞注射到免疫缺陷小鼠体内，并使其形成肿瘤。MI-538 以不同的剂量和给药方案经口服或腹腔注射给药。使用游标卡尺测量肿瘤生长情况并计算肿瘤体积。在生存研究中，监测小鼠的生存情况并计算中位生存时间。评估该化合物对肿瘤生长和生存的影响。这些研究还评估了该化合物的药代动力学特性和毒性。给药方案根据实验目标而有所不同。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
MI-538 的药代动力学特性已在临床前研究中得到表征。与早期化合物相比，MI-538 的活性、选择性、极性和药代动力学特征均显著提高。该化合物的吸收、分布、代谢和排泄已在动物模型中进行了研究。该化合物的半衰期和生物利用度也已得到表征。MI-538 的药代动力学特征支持其作为体内研究工具的应用。该化合物的分子量约为 450-500（现有文献中未明确给出确切分子量）。然而，由于该化合物主要是一种研究用化合物，因此现有文献中关于 MI-538 的详细药代动力学数据有限。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于MI-538主要用作研究工具，其毒性特征在文献中尚未得到充分描述。在细胞实验中，MI-538抑制MLL白血病细胞增殖，其GI₅₀值为83 nM。在动物研究中，MI-538以不同剂量给药，未见明显毒性报告。由于该化合物尚未开发用于临床，因此其在人体中的安全性尚未确定。与任何研究用化合物一样，处理MI-538时应采取适当的安全预防措施。该化合物的脱靶效应或药物相互作用的可能性尚未得到充分研究。该化合物仅供研究使用，未获准用于人体治疗。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MI-538 是一种强效且选择性的 menin-MLL 相互作用抑制剂，IC₅₀ 为 21 nM。它与 menin 的解离常数 Kd 为 6.5 nM。MI-538 能抑制 MLL 白血病细胞的增殖，GI₅₀ 为 83 nM。在 MLL 白血病小鼠模型中，MI-538 表现出显著的抑制作用。与之前的化合物相比，MI-538 的活性、选择性、极性和药代动力学特性均显著提高。该化合物目前是一种用于研究 MLL 重排白血病的科研工具，尚未获得临床应用的监管批准。
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| 分子式 |
C27H25F3N8OS
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|---|---|
| 分子量 |
566.60
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| 精确质量 |
566.182
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| CAS号 |
1857417-10-7
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| PubChem CID |
117636625
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5
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| tPSA |
147
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
40
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| 分子复杂度/Complexity |
914
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
N1(CC2=CNN=C2)C2=C(C=C(CN3CCC(NC4N=CN=C5SC(CC(F)(F)F)=CC5=4)CC3)C(O)=C2)C=C1C#N
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| InChi Key |
QXLJOBRSTCFLMC-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H25F3N8OS/c28-27(29,30)9-21-7-22-25(32-15-33-26(22)40-21)36-19-1-3-37(4-2-19)14-18-5-17-6-20(10-31)38(23(17)8-24(18)39)13-16-11-34-35-12-16/h5-8,11-12,15,19,39H,1-4,9,13-14H2,(H,34,35)(H,32,33,36)
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| 化学名 |
6-hydroxy-1-(1H-pyrazol-4-ylmethyl)-5-[[4-[[6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]methyl]indole-2-carbonitrile
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| 别名 |
MI538; MI 538; MI-538
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~176.49 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (17.65 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 100.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (17.65 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 100.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 2.08 mg/mL (3.67 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7649 mL | 8.8246 mL | 17.6491 mL | |
| 5 mM | 0.3530 mL | 1.7649 mL | 3.5298 mL | |
| 10 mM | 0.1765 mL | 0.8825 mL | 1.7649 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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