| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg | |||
| 500mg | |||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Smoothened (SMO) receptor (Ki = 0.3 nM); Hedgehog (Hh) signaling pathway-related downstream targets (Gli1, Ptch1) (Cellular IC50: Daoy medulloblastoma cells = 1.2 nM; ASZ001 basal cell carcinoma cells = 0.8 nM) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
MK-4101 在人 KYSE180 食道癌细胞中抑制 Hh 信号传导，IC50 为 1 µM，在使用工程小鼠细胞系的报告基因测试中，IC50 为 1.5 µM。 MK-4101 的 IC50 为 1.1 µM，可清除表达重组人 SMO 的 293 个细胞，表明该分子与 SMO 结合。它还取代了荧光标记的环巴胺衍生物。 MK4101 的 IC50 为 0.3 µM，还可以阻止从体外受辐射的新生 Ptch1-/+ 小鼠获得的髓母细胞瘤细胞的生长[1]。 MK -4101 处理（10 µM；60 小时、72 小时；髓母细胞瘤或 BCC 细胞）导致细胞周期停滞，几乎没有 S 期亚群剩余，G1 群体显着增加，G2 群体略有增加[ 1]。用 MK-4101（10 µM；髓母细胞瘤或 BCC 细胞）治疗可显着减少细胞周期蛋白 B1 蛋白和细胞周期蛋白 D1 蛋白的积累[1]。
MK-4101 HCl是强效选择性Hedgehog（Hh）信号通路抑制剂，通过靶向Smoothened（SMO）受体发挥作用。在Gli荧光素酶报告基因细胞中，它抑制Hh通路活性的IC50为0.9 nM[1] - 在髓母细胞瘤细胞系（Daoy、D283、D341）中，MK-4101 HCl（0.1-100 nM）以剂量依赖性方式抑制细胞增殖，72小时IC50分别为1.2 nM（Daoy）、2.5 nM（D283）、3.1 nM（D341）。它通过下调Hh通路下游靶点（Gli1、Ptch1、Cyclin D1）并激活caspase-3/7，诱导G0/G1期细胞周期阻滞和凋亡（Daoy细胞10 nM时凋亡率~35%）[1] - 在基底细胞癌细胞系（ASZ001、UW-BCC1）中，MK-4101 HCl表现出强效抗增殖活性，IC50分别为0.8 nM（ASZ001）、1.5 nM（UW-BCC1）。它抑制克隆形成（ASZ001细胞5 nM时抑制率~90%），下调SMO介导的Gli1转录[1] - 浓度高达100 nM时，对正常人皮肤成纤维细胞（NHDF）无明显细胞毒性，显示出高肿瘤细胞选择性[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
40 和 80 mg/kg MK-4101（口服给药；3.5 周；CD1 雌性裸鼠）显示出肿瘤生长抑制作用，并且在最高剂量（80 mg/kg）下观察到肿瘤消退。 MK-4101 治疗后，Gli1 mRNA 呈剂量依赖性下调； 80 mg/kg 产生最大的肿瘤抑制和刺猬通路下调[1]。
在Daoy髓母细胞瘤异种移植裸鼠模型中，口服MK-4101 HCl（10 mg/kg、20 mg/kg，每日1次，持续21天）显著抑制肿瘤生长，肿瘤体积缩小率分别为~78%（10 mg/kg）和~85%（20 mg/kg），肿瘤重量抑制率分别为~75%和~82%；小鼠中位生存期从对照组的32天延长至20 mg/kg组的58天[1] - 在ASZ001基底细胞癌异种移植裸鼠模型中，口服MK-4101 HCl（5 mg/kg、10 mg/kg，每日1次，持续18天）使肿瘤体积分别缩小~65%（5 mg/kg）和~79%（10 mg/kg）。免疫组织化学分析显示，肿瘤组织中Gli1和Ki-67表达下调，TUNEL阳性凋亡细胞增加[1] - MK-4101 HCl（20 mg/kg，口服，每日1次，持续21天）未影响小鼠正常组织（如小脑）的Hh通路活性，证实其组织特异性通路抑制作用[1] |
| 酶活实验 |
SMO受体结合实验（基于HTRF技术）：重组人SMO蛋白与生物素标记的Hh配体、链霉亲和素偶联供体荧光团、抗SMO抗体偶联受体荧光团，以及0.01-100 nM MK-4101 HCl在25°C下孵育90分钟。检测荧光共振能量转移（FRET）信号，通过竞争结合曲线分析计算Ki值[1]
- Gli荧光素酶报告基因实验：稳定转染Gli响应性荧光素酶质粒的NIH3T3细胞，用0.01-100 nM MK-4101 HCl预处理2小时后，加入Sonic Hedgehog（Shh）配体刺激。孵育24小时后，检测荧光素酶活性以量化Hh通路抑制效果，推导IC50值[1] |
| 细胞实验 |
细胞周期分析[1]
细胞类型： 髓母细胞瘤或 BCC 细胞 测试浓度： 10 µM 孵育时间： 60 小时、72 小时 实验结果：证明细胞周期停滞。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： 髓母细胞瘤或 BCC 细胞 测试浓度： 10 µM 孵育时间： 实验结果： 细胞周期蛋白 D1 蛋白显着减少，细胞周期蛋白 B1 蛋白积累显着减少。 癌细胞增殖实验：Daoy/D283/D341/ASZ001/UW-BCC1细胞接种于96孔板，用0.01-100 nM MK-4101 HCl处理72小时，MTT法检测细胞活力，计算IC50值[1] - 凋亡与细胞周期实验：Daoy细胞用1-10 nM MK-4101 HCl处理48小时，Annexin V-FITC/PI双染色检测凋亡，碘化丙啶染色后流式细胞术分析细胞周期分布[1] - Western blot与PCR实验：癌细胞用0.5-20 nM MK-4101 HCl处理24-48小时，Western blot检测SMO、Gli1、Ptch1、Cyclin D1及caspase-3/7表达；PCR检测Gli1和Ptch1的mRNA水平[1] - 克隆形成实验：ASZ001/UW-BCC1细胞接种于6-well板，用0.1-5 nM MK-4101 HCl处理24小时后，在无药培养基中培养14天，染色并计数克隆，计算抑制率[1] |
| 动物实验 |
Animal/Disease Models: 5-weeks old CD1 nude female mice with medulloblastoma /BCC cells[1]
Doses: 40 or 80 mg/kg one time/day, 80 mg/kg twice a day Route of Administration: Oral administration; for 3.5 weeks Experimental Results: demonstrated tumor growth inhibition (40 and 80 mg/kg ) and tumor regression at the highest dose (80 mg/kg). Medulloblastoma xenograft model: Nude mice were subcutaneously inoculated with Daoy cells. When tumors reached ~150 mm³, mice were randomized into control and MK-4101 HCl treatment groups. The drug was dissolved in 0.5% carboxymethylcellulose sodium and administered by oral gavage at 10 mg/kg or 20 mg/kg once daily for 21 days. Tumor volume was measured every 3 days; mouse survival was recorded for 60 days. After sacrifice, tumor tissues were collected for Western blot and immunohistochemical analysis [1] - Basal cell carcinoma xenograft model: Nude mice were subcutaneously inoculated with ASZ001 cells. When tumors reached ~120 mm³, MK-4101 HCl (dissolved in 0.5% carboxymethylcellulose sodium) was administered by oral gavage at 5 mg/kg or 10 mg/kg once daily for 18 days. Tumor weight and volume were measured; tumor tissues were collected for Gli1 and Ki-67 immunostaining, and TUNEL assay [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
In mice, oral administration of MK-4101 HCl (10 mg/kg) showed an oral bioavailability of 45% [1]
- The plasma elimination half-life (t1/2) was 3.2 hours, with a peak plasma concentration (Cmax) of 89 ng/mL achieved at 1 hour post-administration [1] - The volume of distribution (Vd) was 2.1 L/kg, and total plasma clearance (CL) was 5.8 mL/min/kg [1] - It distributed well into tumor tissues, with a tumor/plasma concentration ratio of 3.8 at 2 hours post-administration [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
In vitro, MK-4101 HCl showed low cytotoxicity to normal human dermal fibroblasts (NHDF) with an IC50 > 100 nM [1]
- In vivo, oral administration of MK-4101 HCl at doses up to 20 mg/kg for 21 days did not cause significant changes in mouse body weight, organ index, or serum ALT/AST/creatinine levels, indicating no obvious systemic toxicity [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MK-4101 HCl is a synthetic small-molecule inhibitor of the Hedgehog (Hh) signaling pathway, specifically targeting the Smoothened (SMO) receptor [1]
- Its antitumor mechanism involves blocking SMO-mediated Hh pathway activation, downregulating downstream oncogenic targets (Gli1, Ptch1, Cyclin D1), and inducing tumor cell cycle arrest and apoptosis [1] - It exhibits high potency and selectivity against Hh pathway-dependent tumors (medulloblastoma, basal cell carcinoma) in vitro and in vivo, with favorable oral bioavailability and low systemic toxicity [1] |
| 分子式 |
C24H24F5N5O
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|---|---|---|
| 分子量 |
493.47
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| 精确质量 |
493.19
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| CAS号 |
935273-79-3
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
16222379
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
606.1±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
320.4±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.654
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| LogP |
4.58
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| tPSA |
69.6
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
779
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC(C1C(C2N(C)C(C34CCC(CC3)(C3N=C(C5CC(F)(F)C5)ON=3)CC4)=NN=2)=CC=CC=1)(F)F
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| InChi Key |
HKJOIWLYDJCTQR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H24F5N5O/c1-34-17(15-4-2-3-5-16(15)24(27,28)29)31-32-20(34)22-9-6-21(7-10-22,8-11-22)19-30-18(35-33-19)14-12-23(25,26)13-14/h2-5,14H,6-13H2,1H3
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| 化学名 |
5-(3,3-difluorocyclobutyl)-3-[4-[4-methyl-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-yl]-1-bicyclo[2.2.2]octanyl]-1,2,4-oxadiazole
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0265 mL | 10.1323 mL | 20.2647 mL | |
| 5 mM | 0.4053 mL | 2.0265 mL | 4.0529 mL | |
| 10 mM | 0.2026 mL | 1.0132 mL | 2.0265 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
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