| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DP ( Ki = 2.5 nM ); TP ( Ki = 3804 nM )
MK-7246 targets CRTH2 (chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells), also known as DP2 or GPR44. CRTH2 is a G protein-coupled receptor that is expressed on Th2 cells, eosinophils, and basophils, and is activated by prostaglandin D2 (PGD2). PGD2 is a lipid mediator produced during allergic inflammation. By antagonizing CRTH2, MK-7246 blocks PGD2-induced chemotaxis and activation of Th2 cells and other inflammatory cells, thereby reducing allergic inflammation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
采用相关放射性配体和表达不同受体的细胞膜进行平衡竞争分析，以确定MK-7246对人CRTH2和重组人前列腺素受体的亲和力和选择性。MK-7246与表达重组人CRTH2的细胞膜竞争性结合，具有高亲和力的[3H]PGD2特异性结合（Ki为2.5 nM）。 MK-7246 对 CRTH2 具有相对较高的选择性，其对 DP 受体的亲和力低 149 倍（Ki，373±96 nM），对其他前列腺素受体的亲和力低 ≥1500 倍（EP2 的 Ki 为 7668±2169 nM，TP 的 Ki 为 3804±1290 nM）。此外，MK-7246 在浓度高达 100 μM 的条件下，对 157 种酶和受体进行了测试；结果显示，仅磷酸二酯酶 1 (PDE1，IC50=33.2 μM) 和 MAPK3 (ERK1，IC50=49.4 μM) 表现出微弱但值得注意的活性[1]。体外实验表明，MK-7246 对 CRTH2 具有强效且选择性的拮抗活性。现有文献中未详细列出该化合物对受体结合或功能抑制的具体IC50值。该化合物最初被发现是一种选择性CRTH2拮抗剂，用于治疗呼吸系统疾病。其活性已通过受体结合和功能测定得到表征。然而，现有文献中未详细列出具体的细胞测定数据，例如抑制PGD2诱导的趋化作用的IC50值。
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| 体内研究 (In Vivo) |
本研究旨在确定阻断临床相关的过敏性肺部炎症机制（例如CRTH2）是否能降低褐挪威大鼠（每组n=8）感染链格孢菌（A. alternata）后的炎症反应。过敏性炎症的病因之一是肥大细胞产生前列腺素D2（PGD2）。由于CRTH2在过敏性炎症级联反应的早期阶段发挥重要作用，因此本研究考察了CRTH2拮抗剂对链格孢菌诱发的肺部炎症反应的影响。在链格孢菌气管内滴注前1小时和滴注后23小时，分别给予大鼠口服CRTH2抑制剂MK-7246。 MK-7246 可剂量依赖性地减少嗜酸性粒细胞的数量，在 100 mg/kg 组中抑制率最高，达 74±5% (P<0.05)，同时 IL-5 (80±12%) 和 IL-13 (76±14%) 细胞因子水平也呈剂量依赖性降低 (P<0.05) [2]。现有文献中未提供 MK-7246 的具体体内活性数据。作为一种 CRTH2 拮抗剂，该化合物最初是为治疗呼吸系统疾病而开发的，这表明它在过敏性炎症和哮喘的临床前模型中显示出疗效。然而，现有文献中尚未描述具体的动物模型研究。该化合物仅供研究使用。
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| 酶活实验 |
使用重组 HEK293E 细胞膜来表征 [3H]MK-7246（比活度为 41 Ci/mmol）与人 CRTH2 的结合动力学 (Ki)。孵育混合物包含 10 mM MgCl2（代替 MnCl2）、10 nM [3H]MK-7246 和 1.25 μg 膜蛋白。这些是 CRTH2 的放射性配体结合实验条件。平衡时的特异性结合占总结合的 85-95%，而总结合仅占添加到孵育培养基中的放射性配体的 10%。首先将膜与 10 μM MK-7246 孵育 120 分钟，分别在有（非特异性结合）或无（总结合）[3H]MK-7246 的情况下进行。为了启动放射性配体与受体的解离，向一组总结合孵育管中加入 10 μM MK-7246 或 100 μM PGD2。反应持续至多 300 分钟。之后，收集样品并按前述方法处理。利用 Prism 软件对结合和解离常数 Ki 数据进行非线性回归曲线拟合，即可获得观察到的结合速率常数 (Kobs) 和解离速率常数 (Koff)，以及结合和解离速率的半衰期 t1/2[1]。
MK-7246 的 CRTH2 结合试验包括将该化合物与表达人 CRTH2 受体的细胞膜制备物以及放射性标记的 PGD2 配体（例如 [³H]-PGD2 或相关化合物）一起孵育。在室温下孵育适当时间后，通过过滤分离结合的和游离的配体，并计数放射性。根据竞争曲线计算放射性配体置换的 IC50 或 Ki 值。功能性拮抗作用可通过钙动员或趋化性试验进行评估。 |
| 细胞实验 |
为了评估 MK-7246 的细胞活性，将表达人 CRTH2 受体的细胞（例如 CHO 或 HEK293 细胞，或原代人 Th2 细胞或嗜酸性粒细胞）接种于 96 孔板中，并用钙敏感荧光染料进行标记。细胞预先与不同浓度的 MK-7246 孵育，然后用 PGD2 或选择性 CRTH2 激动剂刺激。使用荧光酶标仪测量细胞内钙离子流。计算抑制 PGD2 诱导的钙离子流的 IC50 值。也可以使用 Transwell 小室进行趋化性实验，以评估该化合物抑制 PGD2 诱导的细胞迁移的能力。
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| 动物实验 |
大鼠：在滴注链格孢菌提取物前2小时和后22小时口服布地奈德（3 mg/kg），而在气管内滴注链格孢菌提取物前1小时和后23小时气管内给予布地奈德。气管内布地奈德的制备方法如下。为了研究CRTH2拮抗剂对链格孢菌诱导的肺部炎症反应的影响，在滴注链格孢菌提取物前1小时和后23小时口服MK-7246（3、10、30和100 mg/kg）。在两项实验中，均以口服布地奈德作为阳性对照。在口服给药后2小时或气管内给药后1小时，对动物进行3%异氟烷轻度麻醉（辅以100%氧气）。为了便于定位气管和喉部开口，实验动物需固定在啮齿动物工作台上。将针头插入气管后，使用微量喷雾器喷洒0.1 mL浓度为10,000 μg/mL（总含量1000 μg）的交链格孢提取物。待动物从麻醉中恢复后，将其放回笼中，并提供充足的食物和水。
现有资料中未详细说明MK-7246的具体体内动物实验方案。作为一种CRTH2拮抗剂，该化合物通常会在过敏性炎症和哮喘的动物模型中进行评估，例如卵清蛋白诱导的小鼠或大鼠气道炎症模型。实验动物需经卵清蛋白致敏和激发，然后通过口服或腹腔注射给药MK-7246。气道炎症可通过测量支气管肺泡灌洗液 (BALF) 中的炎症细胞浸润、气道高反应性和 Th2 细胞因子水平来评估。然而，现有文献中并未描述具体的检测方案。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
现有资料中未提供MK-7246的具体药代动力学数据。该化合物为小分子，分子量为416.47，分子式为C21H21FN2O4S，可溶于DMSO。标准的药代动力学研究通常包括给啮齿动物给药，并使用LC-MS/MS测定血浆浓度随时间的变化，以确定关键的药代动力学参数，例如半衰期、生物利用度和清除率。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中未提供MK-7246的具体毒性数据。作为一种研究用化合物，它仅供实验室使用，尚未获准用于人体治疗。该化合物纯度≥97%。处理该化合物时应遵循标准安全预防措施，包括使用适当的个人防护装备。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
MK-7246 是一种高效、选择性的趋化因子受体同源分子（CRTH2，也称为 DP2 或 GPR44）拮抗剂，该分子表达于 Th2 细胞上。它最初被发现用于治疗呼吸系统疾病。该化合物的分子式为 C21H21FN2O4S，分子量为 416.47。其化学名称为 (R)-2-(7-(4-氟-N-甲基苯基磺酰胺基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸。
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| 分子式 |
C21H21FN2O4S
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|---|---|
| 分子量 |
416.4658
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| 精确质量 |
416.121
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| 元素分析 |
C, 60.56; H, 5.08; F, 4.56; N, 6.73; O, 15.37; S, 7.70
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| CAS号 |
1218918-62-7
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| 相关CAS号 |
MK-7246 S enantiomer; 2310135-53-4
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| PubChem CID |
45268455
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.123
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| tPSA |
87.99
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
29
|
| 分子复杂度/Complexity |
704
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
S(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])F)(N(C([H])([H])[H])[C@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])C2=C(C([H])([H])C(=O)O[H])C3=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C3N2C1([H])[H])(=O)=O
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| InChi Key |
JTCAGRAKUAAYDY-OAHLLOKOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H21FN2O4S/c1-23(29(27,28)16-9-6-14(22)7-10-16)15-8-11-20-18(12-21(25)26)17-4-2-3-5-19(17)24(20)13-15/h2-7,9-10,15H,8,11-13H2,1H3,(H,25,26)/t15-/m1/s1
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| 化学名 |
2-[(7R)-7-[(4-fluorophenyl)sulfonyl-methylamino]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]acetic acid
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| 别名 |
MK7246; MK 7246; MK-7246
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~300 mg/mL (~720.3 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 3.75 mg/mL (9.00 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 37.5 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 3.75 mg/mL (9.00 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 37.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 3.75 mg/mL (9.00 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4011 mL | 12.0057 mL | 24.0113 mL | |
| 5 mM | 0.4802 mL | 2.4011 mL | 4.8023 mL | |
| 10 mM | 0.2401 mL | 1.2006 mL | 2.4011 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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