| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ERK2 (IC50 = 8.8 nM); ERK1 (IC50 = 23 nM)
MK-8353 is a potent and selective inhibitor of both active and dormant ERK1 and ERK2 kinases (IC50 = 20 and 7 nM, respectively). MK-8353 inhibits CYP 3A4 (pre-incubation) in vitro and exhibits inhibition of CYP 3A4 and 2C8 (IC50 = 1.7 & 3.5 μM), which can cause drug-drug interactions when co-administered with drugs that are primarily metabolized by CYP 2C8 or 3A4. It does not inhibit human CYPs 1A2, 2C9, 2C19, or 2D6. At 0.6 μM, MK-8353 inhibits hERG current by 16%. In A2058, HT-29, and Colo-205 cells, the IC50 values for inhibiting cell prolifertion are 371, 51, and 23 nM, respectively. MK-8353 also stops MEK from phosphorylating ERK, in addition to inhibiting ERK's kinase activity[1]. MK-8353 exhibits kinase selectivity over a 227-human kinase panel; only 3 kinases (CLK2, FLT4, and Aurora B) are inhibited >50% at the 1.0 μM concentration.No other kinase in the panel is inhibited by more than 35% at the 0.1 μM concentration. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
MK-8353 是活性和休眠 ERK1 和 ERK2 激酶的有效选择性抑制剂（IC50 分别为 20 和 7 nM）。 MK-8353 在体外抑制 CYP 3A4（预孵育），并表现出对 CYP 3A4 和 2C8 的抑制作用（IC50 = 1.7 & 3.5 μM），当与主要由 CYP 2C8 代谢的药物共同给药时，可能会导致药物相互作用或3A4。它不抑制人 CYP 1A2、2C9、2C19 或 2D6。 0.6 μM 时，MK-8353 可抑制 hERG 电流 16%。在A2058、HT-29和Colo-205细胞中，抑制细胞增殖的IC50值分别为371、51和23 nM。除了抑制 ERK 激酶活性外，MK-8353 还可以阻止 MEK 磷酸化 ERK [1]。 MK-8353 对 227 人激酶组表现出激酶选择性；只有 3 种激酶（CLK2、FLT4 和 Aurora B）在 1.0 μM 浓度下被抑制 >50%。该组中没有其他激酶在 0.1 μM 浓度下被抑制超过 35%。
在 A2058 细胞中，MK-8353 引起 ERK1 (pERK1)、ERK2 (pERK2) 和核糖体 S6 激酶 (pRSK) 的磷酸化/活化形式的剂量依赖性减少。在 30 nM MK-8353 浓度下观察到 pERK1 和 pERK2 的完全抑制 [2]。 MK-8353 抑制了一组 BRAFV600E 突变和 RAS 突变癌症细胞系的体外增殖。通过为期 3 天的细胞活力实验测定了这些细胞系的半数最大有效浓度 (EC₅₀) 值 [2]。 在患者来源的黑色素瘤细胞系 M428 和 M435 中，测试了 MK-8353 (0-10 µM) 单独使用或与曲美替尼联合使用，在孵育 120 小时后对细胞活力的影响 [2]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在雄性 CD1 小鼠、Sprague Dawley (SD) 大鼠、豚鼠、比格犬和食蟹猴中，检查了 MK-8353 的体内药代动力学和代谢。静脉注射后，MK-8353 在所有物种（猴子除外）中显示出 1.3-2.8 小时的半衰期范围和 1.5-4.0 小时的平均停留时间范围。狗、小鼠和大鼠的口服生物利用度都在 23% 至 80% 之间，但猴子的口服生物利用度较低，仅为 2%。鉴于 Caco-2 细胞具有高肠道通透性和吸收性（135 nm/秒），这些参数很可能在人类中也很高。大鼠的稳态分布容积为 0.1 L/kg，而小鼠、狗和猴子的稳态分布容积范围为 0.9 至 3.3 L/kg。在众多 BRAF 突变模型中，MK-8353 表现出抗肿瘤功效[1]。
在携带 Colo-205 (BRAFV600E 突变结肠癌) 异种移植瘤的雌性无胸腺裸鼠中，口服给予 MK-8353（30-60 mpk，每日两次）以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长，60 mpk 剂量导致肿瘤消退 [2]。 在携带 SK-MEL-28 (BRAFV600E 突变黑色素瘤) 异种移植瘤的 SCID 小鼠中，口服给予 MK-8353（30-60 mpk，每日两次）同样诱导了剂量依赖性的肿瘤生长抑制和消退 [2]。 单次给予 Colo-205 异种移植瘤 MK-8353（30-60 mpk）可在给药后 1 小时即显著抑制肿瘤组织裂解液中的 pERK，尽管 pERK 水平在 10-12 小时后反弹。在荷瘤小鼠匹配的正常皮肤样本中也观察到了 pERK 的抑制 [2]。 |
| 酶活实验 |
使用 IMAP 激酶检测法评估 MK-8353 对活化 ERK1 和 ERK2 的生化活性，并使用 MEK1-ERK2 偶联检测法评估其对非活化 ERK2 的抑制。IC₅₀ 值源自这些检测 [2]。
针对一组 227 种人类激酶进行了激酶选择性分析，以评估 MK-8353 的特异性 [2]。 |
| 细胞实验 |
A2058 细胞（每 10 厘米培养皿 1 × 106 个细胞）逐渐接受更高剂量的 MK-8353 (nM)，持续 24 小时。对全细胞裂解物进行免疫印迹分析。
对于细胞增殖实验，将癌细胞系接种在 96 孔板中。次日，用 MK-8353 的 9 点系列稀释液 (0.001–10 µM) 或 DMSO 对照处理细胞 3 天。然后使用发光细胞活力检测试剂盒评估细胞活力。根据剂量反应曲线计算 EC₅₀ 值 [2]。 对于信号蛋白的免疫印迹分析，用递增浓度的 MK-8353 处理细胞 24 小时。然后裂解细胞，通过 SDS-PAGE 分离蛋白质，转移到膜上，并用针对磷酸化和总形式 ERK1/2 和 RSK 的特异性抗体进行探测。通过化学发光检测条带强度 [2]。 对于患者来源的 M428 和 M435 黑色素瘤细胞的实验，将细胞用 MK-8353 (0–10 µM) 和曲美替尼 (0–1 µM) 单独或联合处理，一式两份，孵育 120 小时。使用发光法测定细胞活力 [2]。 |
| 动物实验 |
雌性无胸腺裸鼠（接种 Colo-205 癌细胞）或 SCID 小鼠（接种 SK-MEL-28 黑色素瘤细胞）
30、45 和 60 mg/kg 口服 对于人源癌症异种移植模型，将悬浮于 50% Matrigel 中的癌细胞（例如 5 x 10⁶ 个 Colo-205 或 SK-MEL-28 细胞）皮下接种于 4-6 周龄的雌性无胸腺裸鼠或 SCID 小鼠。待肿瘤生长至约 100 mm³ 后开始治疗 [2]。 然后将小鼠随机分为治疗组（每组 10 只小鼠）。MK-8353 以 30、45 或 60 mg/kg 的剂量，每日两次，通过灌胃给药。对照组每日两次经口灌胃给予20%羟丙基-β-环糊精（HPBCD）溶剂[2]。 每周两次使用游标卡尺测量肿瘤尺寸（长、宽、高）以计算肿瘤体积。同时每周两次监测动物体重[2]。 为进行药效学分析，将携带Colo-205异种移植瘤的小鼠（每组3只）单次给予MK-8353或溶剂。在给药后不同时间点（例如，1、2、4、6、8、10、12小时）采集同一动物的肿瘤和正常皮肤组织，用于pERK的免疫印迹或免疫组织化学分析[2]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在雌性裸鼠中，口服剂量为 30 至 60 mpk 的 MK-8353 后，其血浆暴露量 [0 至 24 小时曲线下面积 (AUC₀₋₂₄)] 约为 15.3 至 55 µM·h [2]。
在一项健康志愿者研究 (P07652) 中，单次口服剂量 (10-400 mg) 后，MK-8353 的血浆峰浓度中位时间 (tₘₐₓ) 为 1.5-3 小时。末端半衰期 (t₁/₂) 为 4.2 至 8.9 小时。血清峰浓度 (Cₘₐₓ) 和 AUC₀₋₂₄ 均呈剂量比例增加 [2]。 在癌症患者（MK-8353-001 研究）中，每日两次口服给药后，tₘₐₓ 为 2 至 5 小时，平均末端半衰期为 5 至 14 小时。连续给药 8 天后达到稳态血浆浓度，到第 15 天累积倍数约为 2 倍。癌症患者的药物暴露量（AUC 和 Cₘₐₓ）约为健康志愿者在相似剂量下的 2 倍 [2]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在健康志愿者中，单次剂量高达 400 mg 的 MK-8353 通常安全且耐受性良好。相关不良事件包括腹泻、瘙痒和皮疹。未发生严重不良事件 [2]。在癌症患者中，与 MK-8353 相关的最常见不良事件（任何级别）包括腹泻 (44%)、疲乏 (40%)、恶心 (32%)、斑丘疹 (28%) 和呕吐 (28%)。3/4 级不良事件包括腹泻 (16%)、无症状的间接血清胆红素升高 (16%) 和斑丘疹 (8%)。未发生药物相关死亡 [2]。在每日两次 400 mg 和 800 mg 剂量组中观察到剂量限制性毒性 (DLT)。剂量限制性毒性（DLT）包括3级腹泻、高胆红素血症、恶心、呕吐、疲乏和3级皮疹，导致漏服。每日两次，每次400 mg的剂量被确定为初步最大耐受剂量（MTD）[2]。
3例接受≥400 mg每日两次剂量的患者观察到可逆性非结合型高胆红素血症。这归因于MK-8353（体外IC₅₀ 0.58 µM）对UGT1A1酶的抑制，而非药物暴露量高[2]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MK-8353 是一种吲唑类化合物，其结构为 1H-吲唑，在 3 位被 6-(丙-2-氧基)吡啶-3-基取代，在 5 位被 {[(3S)-3-(甲硫基)-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基]羰基}氨基取代。体外实验表明，MK-8353 是 ERK1 和 ERK2 的强效选择性抑制剂（IC50 值分别为 23.0 nM 和 8.8 nM）。该药物由默克公司开发，目前正处于治疗晚期/转移性实体瘤的临床开发阶段。它是一种EC 2.7.11.24（丝裂原活化蛋白激酶）抑制剂、抗肿瘤药和细胞凋亡诱导剂。它属于吲唑类、三唑类、二氢吡啶类、吡啶类、芳香醚类、仲酰胺类、吡咯烷酰胺类、N-烷基吡咯烷类、甲基硫醚类和叔酰胺类化合物。
ERK抑制剂MK-8353是一种口服有效的细胞外信号调节激酶（ERK）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，MK-8353可抑制ERK磷酸化和ERK介导的信号转导通路的激活，从而阻止ERK依赖性肿瘤细胞的增殖和存活。丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)/ERK 通路在多种肿瘤细胞类型中常被上调，并在肿瘤细胞的增殖、分化和存活中发挥作用。 MK-8353 (SCH900353) 是一种双机制 ERK1/2 抑制剂。它不仅能结合并抑制 ERK1/2 的固有激酶活性，还能诱导构象变化，从而阻止上游激酶（如 MEK）对其的磷酸化 [2]。 在一项针对晚期实体瘤患者的 I 期临床试验 (MK-8353-001) 中，MK-8353 显示出抗肿瘤活性。在15例可评估患者中，有3例达到部分缓解（PR），所有这些患者均携带BRAFV600E突变型黑色素瘤，因此可评估患者的客观缓解率为20%[2]。 由于申办方出于战略原因而非毒性反应提前终止了该研究，因此未正式确定II期推荐剂量（RP2D）。然而，在扩展队列中，每日两次口服高达400 mg的剂量被认为安全且耐受性良好[2]。 使用pERK免疫组化对连续正常皮肤活检进行药效学评估，结果显示患者群体中未观察到一致且显著的剂量依赖性抑制，这凸显了该潜在生物标志物的变异性[2]。 |
| 分子式 |
C37H41N9O3S
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|---|---|---|
| 分子量 |
691.8449
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| 精确质量 |
691.31
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| 元素分析 |
C, 64.23; H, 5.97; N, 18.22; O, 6.94; S, 4.63
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| CAS号 |
1184173-73-6
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| 相关CAS号 |
1184173-73-6;1951448-73-9 (HCl);1951448-74-0 (HCl hydrate);1951428-60-6 (hydrate); 1951428-61-7 (x HCl);
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| PubChem CID |
58282870
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| 外观&性状 |
Off-white to light brown solid powder
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| LogP |
4.3
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| tPSA |
160
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
10
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| 重原子数目 |
50
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| 分子复杂度/Complexity |
1220
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC(C)OC1=NC=C(C=C1)C2=NNC3=C2C=C(C=C3)NC(=O)[C@@]4(CCN(C4)CC(=O)N5CCC(=CC5)C6=CC=C(C=C6)C7=NN(C=N7)C)SC
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| InChi Key |
KPQQGHGDBBJGFA-QNGWXLTQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C37H41N9O3S/c1-24(2)49-32-12-9-28(20-38-32)34-30-19-29(10-11-31(30)41-42-34)40-36(48)37(50-4)15-18-45(22-37)21-33(47)46-16-13-26(14-17-46)25-5-7-27(8-6-25)35-39-23-44(3)43-35/h5-13,19-20,23-24H,14-18,21-22H2,1-4H3,(H,40,48)(H,41,42)/t37-/m0/s1
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| 化学名 |
(3S)-3-methylsulfanyl-1-[2-[4-[4-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-2-oxoethyl]-N-[3-(6-propan-2-yloxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl]pyrrolidine-3-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4454 mL | 7.2271 mL | 14.4542 mL | |
| 5 mM | 0.2891 mL | 1.4454 mL | 2.8908 mL | |
| 10 mM | 0.1445 mL | 0.7227 mL | 1.4454 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03745989 | Completed | Drug: MK-8353 Drug: Selumetinib |
Solid Tumors | Merck Sharp & Dohme LLC | February 22, 2019 | Phase 1 |
| NCT02972034 | Completed | Drug: MK-8353 Biological: Pembrolizumab |
Neoplasms Colorectal Cancer |
Merck Sharp & Dohme LLC | January 13, 2017 | Phase 1 |
| NCT01358331 | Terminated | Drug: MK-8353 | Tumor, Solid | Merck Sharp & Dohme LLC | November 4, 2011 | Phase 1 |
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(R)-MK-8353
Biotin-ERK2 Recombinant Human Active Protein Kinase
APS03118
C3 sodium
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