| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HBV(IC50= 12 nM )
Hepatitis B Virus (HBV) replication (IC₅₀ = 12 nmol/L for both wild-type and adefovir-resistant HBV) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Morphothiadin 是野生型和阿德福韦耐药 HBV 复制的有效抑制剂，IC50 为 12 nM。 Morphothiadin (GLS4) 在浓度高达 25 μM 时没有毒性。对于原代肝细胞来说，使 50% 的细胞死亡 (CC50) 的细胞毒性剂量对于 Morphothiadin 来说是 115 μM (P<0.001)。 HepAD38 细胞中 Morphothiadin 的 CC90 为 190 μM (P<0.01)。 Morphothiadin 在 25 nM 至 100 nM 范围内强烈抑制 HepAD38 细胞上清液中的病毒积累（P<0.02）。结果显示，用 Morphothiadin 处理的细胞中核心蛋白出现浓度依赖性下降[2]。
GLS4 是乙型肝炎病毒（HBV）复制的强效抑制剂，其作用靶点是HBV衣壳形成。它对野生型和阿德福韦耐药型HBV的复制均有抑制作用，IC₅₀为12 nmol/L。[1] 将放射性标记的GLS4与犬和人肝微粒体以及重组人CYP3A4共同孵育15分钟后，显示其被广泛代谢，母体化合物剩余不到20%。主要代谢途径是吗啉N-去烷基化和吗啉N,N-双去烷基化。这些代谢途径几乎可被CYP3A特异性抑制剂酮康唑完全抑制，表明GLS4是CYP3A的敏感底物。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Morphothiadin (GLS4) 0 至 24 h 浓度-时间曲线下面积 (AUC0-24) 为 556 h•ng/mL。静脉注射10 mg/kg Morphothiadin后，总血浆清除率和表观容积分布分别为4.2升/h/kg和7.38升/kg。 Morphothiadin 的生物利用度为 25.5%。结果发现，每天接受 3.75 mg/kg Morphothiadin 治疗的小鼠，病毒滴度增加了 83.5 倍，每天 7.5 mg/kg 治疗的小鼠，病毒滴度增加了 28.3 倍，而每天 7.5 mg/kg 治疗的小鼠，病毒滴度仅增加了 3 至 6 倍。较高剂量的 Morphothiadin。 Morphothiadin 剂量和病毒滴度之间通常呈反比关系，每日 3.75 mg/kg Morphothiadin 治疗的小鼠中反弹最大（540 倍），每天 60 mg/kg 治疗的小鼠中反弹最小（ 23 倍）（P<0.001）。吗啡肽剂量=每天7.5毫克/公斤，在整个治疗期间显着抑制病毒复制周期，而每天>15毫克/公斤剂量的吗啡肽可在治疗结束后长达2周内抑制病毒[ 2]。
在皮下接种可复制 HBV 的 HepAD38 细胞（形成肿瘤并导致病毒血症）的裸鼠模型中，口服 GLS4 14 天可在治疗期间导致血清 HBV DNA 水平呈剂量依赖性降低。与载体处理的 mice 相比，15、30 和 60 mg/kg/天的剂量显示出高度显著的抑制效果。在 ≥ 15 mg/kg/天的剂量下，抑制效果在治疗结束后（反弹期）可持续长达 2 周。治疗期间和治疗后的抗病毒效果与 BAY 41-4109 (60 mg/kg/天) 相当，并且优于拉米夫定 (100 mg/kg/天)，后者在治疗停止后显示出显著的病毒反弹。[2] 在治疗结束时（第 3 周）从用 GLS4 (60 mg/kg/天) 处理的小鼠中提取的肿瘤，通过蛋白质印迹检测到的 HBc 多肽水平，比反弹期结束时（第 5 周）小鼠的肿瘤至少低 4 倍 (P < 0.005)。免疫组织化学证实，与反弹期结束时强烈的染色相比，治疗结束时肿瘤中的 HBc 染色更弱且分散。[2] |
| 酶活实验 |
将狗和人肝微粒体以及CYP3A4与[（14）C]GLS4孵育15分钟，然后使用HPLC动态在线放射流检测方法进行分析。两组比格犬被用于体内研究。A组口服单剂量GLS4（15mg/kg），有或无酮康唑预处理（100mg/d，连续8天）。B组口服单剂量GLS4（15mg/kg），含或不含利福平预处理（100mg/d，连续8天）。GLS4给药后对血浆进行取样。GLS4的浓度通过HPLC串联质谱法测定[1]。
通过孵育实验评估GLS4的体外代谢。将放射性标记的[¹⁴C]GLS4（10 μmol/L）在37°C下，与犬肝微粒体（1.0 mg蛋白/mL）、人肝微粒体（1.0 mg蛋白/mL）或重组人CYP3A4（50 pmol/mL）在磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中孵育15分钟。通过加入NADPH（1 mmol/L）启动反应，并用冰乙腈终止反应。对于抑制研究，在加入NADPH启动反应前，先将酮康唑（1 μmol/L）与微粒体和底物进行预孵育。代谢物使用梯度HPLC系统联用动态在线放射性流量检测器进行分离和检测。[1] |
| 细胞实验 |
使用四环素 (0.3 μg/mL) 使 HepAD38 细胞生长至约 80% 汇合。 TET 去除后，细胞要么不处理，要么给予不同剂量的吗啡啶 (GLS4)。 3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴化物 (MTT) 测定用于测量细胞活力[2]。
细胞毒性实验（MTT法）： 用浓度递增的 GLS4、BAY 41-4109 或无药物处理原代人肝细胞或 HepAD38 细胞。处理 48 小时后，使用 MTT 法测量细胞活力。读取吸光度以确定相对于未处理对照组的活细胞百分比。[2] 抗病毒活性实验（qPCR）： 接种 HepAD38 细胞，并用不同浓度的 GLS4、BAY 41-4109 或拉米夫定处理 7 天，每天更换含有药物的新鲜培养基。收集细胞培养上清液，使用实时荧光定量 PCR 定量 HBV DNA 水平。[2] 细胞内 HBV DNA 分析（Southern 印迹）： 用药物处理 HepAD38 细胞 7 天。提取总细胞内 DNA，使用 HBV 特异性探针进行 Southern 印迹杂交，以检测复制中间体 DNA 形式（松弛环状、双链、单链）和 cccDNA。使用磷屏成像仪对信号进行定量。[2] HBc 抗原的蛋白质印迹分析： 用药物处理 HepAD38 细胞指定时间。制备细胞裂解物，通过 SDS-PAGE 分离蛋白质，转印至膜上，并用抗乙型肝炎核心抗原（HBc）抗体进行检测。信号通过内参对照（如 β-肌动蛋白）标准化，并通过凝胶扫描进行定量。[2] |
| 动物实验 |
本研究在ICR小鼠中评估吗啉噻啶（GLS4）的药代动力学（PK）特征。采用液相色谱-串联质谱法（LC/MS/MS）测定雄性小鼠口服10 mg/kg（体重）吗啉噻啶后血浆中吗啉噻啶的浓度。ICR小鼠经灌胃给予吗啉噻啶，持续4周，用于毒性研究。之后，小鼠停药2周。每组20只雄性小鼠和20只雌性小鼠分别以35.7、118.9或356.6 mg/kg的剂量，每日灌胃给予赋形剂（1%甲基-2-羟乙基纤维素），灌胃体积相当于20 mL/kg。给药结束后两周，每剂量组处死10只小鼠。计算血清白蛋白水平、体重、食物摄入量和副作用[2]。
在比格犬中进行了一项药代动力学和药物相互作用研究。选取8只健康的雄性比格犬（10-15 kg），随机分为两组（A组和B组）。GLS4溶于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，用于灌胃给药。第一天（预处理阶段），所有犬只均单次口服GLS4（15 mg/kg）。分别于给药前和给药后0.5、1、1.5、2、3、5、7、9、12和24小时从颈静脉采集血样。 经过三天的洗脱期后，A组犬只连续8天每日口服一次酮康唑（100 mg，胶囊）。 B组犬连续8天每日口服一次利福平（100 mg，胶囊）。第12天（治疗后阶段），在最后一次服用酮康唑或利福平后，所有犬只立即再次口服一次GLS4（15 mg/kg）。血液采样方法与治疗前阶段相同。分离血浆后，于-70°C保存，直至进行HPLC-MS/MS分析。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
GLS4 的代谢较为广泛，主要通过 CYP3A 介导的吗啉 N-去烷基化和 N,N-二去烷基化在犬和人肝微粒体中代谢。
在比格犬中，单次口服 15 mg/kg 剂量后，GLS4 的药代动力学参数（平均值 ± 标准误）为：Cmax = 0.445 ± 0.098 μg/mL，Tmax = 0.875 ± 0.250 h，AUC₀–∞ = 1.81 ± 0.38 μg·h·mL⁻¹，T₁/₂ = 12.1 ± 2.7 h，CL/F = 8.58 ± 1.80 L·h⁻¹·kg⁻¹。 使用 CYP3A 抑制剂酮康唑预处理可显著增加 GLS4 的暴露量：Cmax 增加 3.3 倍。 GLS4 的 Cmax 为 1.38 ± 0.34 μg/mL，AUC₀–∞ 增加 4.4 倍至 7.21 ± 1.72 μg·h·mL⁻¹。清除率 (CL/F) 降低了 75.8%。 相反，用 CYP3A 诱导剂利福平预处理显著降低了 GLS4 的暴露量：Cmax 降低了 83.2% 至 0.0810 ± 0.0127 μg/mL，AUC₀–∞ 降低了 88.5% 至 0.204 ± 0.012 μg·h·mL⁻¹。清除率 (CL/F) 增加了 9.2 倍。 这些结果表明，GLS4 是 CYP3A 的敏感底物，其首过代谢在其消除过程中起着重要作用。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
该研究强调了潜在的药物相互作用风险：与强效CYP3A抑制剂（如酮康唑）合用可显著增加GLS4的血浆暴露量，如果治疗窗较窄，则可能引发安全问题。相反，与强效CYP3A诱导剂（如利福平）合用可显著降低GLS4的血浆暴露量，从而可能影响其疗效。[1]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
GLS4 是一种新型杂芳基二氢嘧啶化合物，由 Bay41-4109 开发而来。它代表了一类新型抗乙肝病毒药物，通过靶向并破坏乙肝病毒衣壳组装来抑制病毒复制，与核苷类似物相比，这种机制被认为不易产生耐药性。目前，GLS4 正在中国进行 I 期临床试验，初步研究显示其具有良好的药代动力学特性和耐受性。这项在比格犬中进行的研究表明，GLS4 是 CYP3A 的敏感底物。与酮康唑和利福平观察到的显著相互作用提示，在临床实践中，当 GLS4 与其他调节 CYP3A 活性的药物联合使用时需要谨慎，因为这可能导致 GLS4 暴露量发生具有临床意义的变化，从而影响其安全性和有效性。[1]
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| 分子式 |
C21H22BRFN4O3S
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|---|---|
| 分子量 |
509.39178609848
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| 精确质量 |
508.06
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| 元素分析 |
C, 49.52; H, 4.35; Br, 15.69; F, 3.73; N, 11.00; O, 9.42; S, 6.29
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| CAS号 |
1092970-12-1
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| 相关CAS号 |
1793065-08-3 (R-isomer);2093044-32-5 (S-isomer);1092970-12-1 (racemic);1646361-04-7 (mesylate);
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| PubChem CID |
25144422
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
2.5
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| tPSA |
104Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
719
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H22BrFN4O3S/c1-2-30-21(28)17-16(12-27-6-8-29-9-7-27)25-19(20-24-5-10-31-20)26-18(17)14-4-3-13(23)11-15(14)22/h3-5,10-11,18H,2,6-9,12H2,1H3,(H,25,26)
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| 化学名 |
ethyl 4-[2-bromo-4-fluorophenyl]-6-[morpholino-methyl]-2-[2-thiazolyl]-1,4-dihydro-pyrimidine-5-carboxylate
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| 别名 |
Morphothiadine; GLS-4; GLS 4.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~62.5 mg/mL (~122.70 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (5.89 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (5.89 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9631 mL | 9.8157 mL | 19.6313 mL | |
| 5 mM | 0.3926 mL | 1.9631 mL | 3.9263 mL | |
| 10 mM | 0.1963 mL | 0.9816 mL | 1.9631 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| Cell Assay |
|---|
| Animal Admin |
|---|
Xentry
Brelovitug
Ozisiran
GalNAc unconjugated/naked Xalnesiran
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COA
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463611831
