| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MS-177 targets EZH2 for ubiquitination and subsequent proteasomal degradation by simultaneously binding to EZH2 (via the C24 warhead) and the E3 ubiquitin ligase Cereblon (CRBN, via the pomalidomide moiety). This dual-binding event brings EZH2 into close proximity with the ubiquitin-proteasome system, leading to its selective and efficient degradation. It effectively depletes both the canonical EZH2-PRC2 and the noncanonical EZH2-cMyc complexes.
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| 体外研究 (In Vitro) |
MS177 可抑制 EZH2-PRC2 的酶活性（IC50：7 nM）[1]。在 HeLa 细胞中，MS177（5 μM，24 小时）可降低 H3K27me3 水平并提高 H3K27 活性 [1]。在 EOL-1 细胞中，MS177（0.1–5 μM，16 小时）可有效降解细胞内 EZH2-PRC2 并抑制整体 H3K27me3 水平 [1]。在 EOL-1 和 MV4 细胞中，MS177（0.1–5 μM，16 小时）可导致 Myc 降解 [1]。在一组 MLL 耐药白血病细胞和 AML 患者样本中，MS177（4 天）表现出抗增殖作用，IC50 低于 2 μM [1]。 MS177（0.5-2.5 μM，24 小时）抑制 MV4;11 细胞形成集落的能力[1]。在 MOLM-13 细胞中，MS177（0.5-2.5 μM，24 小时）诱导细胞凋亡并减缓细胞周期进程[1]。
MS-177 能有效抑制 EZH2-PRC2 复合物的酶活性，生化分析显示其 IC50 值为 7 nM。在 EOL-1 白血病细胞中，MS-177 能显著诱导 EZH2 蛋白降解，DC50 值为 0.2 uM。这种降解能有效抑制白血病细胞生长，诱导细胞凋亡，并阻滞细胞周期进程。与传统的 EZH2 催化抑制剂相比，MS-177 在抑制肿瘤生长方面具有显著更高的效力。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
MS177（100 mg/kg，腹腔注射，每日两次，连续6天）可抑制MLL-r AML的PDX动物模型和皮下异种移植MLL-r白血病模型中的肿瘤生长[1]。MS177（50 mg/kg，腹腔注射）在雄性瑞士白化小鼠体内可达到约1 μM的血浆浓度[1]。MS177（100 mg/kg，腹腔注射，每日两次，每周6天；200 mg/kg，腹腔注射，每周3天，每日两次）在小鼠中耐受性良好，未见明显不良反应[1]。
在急性髓系白血病 (AML) 患者来源的异种移植模型中，MS-177 能够抑制肿瘤生长且未观察到明显的毒性。这种体内疗效，结合其降低 EZH2 蛋白水平的能力，表明 MS-177 具有作为 EZH2 依赖性癌症治疗策略的潜力，因为它能够同时靶向 EZH2 的经典和非经典功能，比单纯的催化抑制更为有效。 |
| 酶活实验 |
该检测方法使用纯化的重组 EZH2-PRC2 复合物和生物素标记的组蛋白 H3 肽底物。将不同浓度的 MS-177 与酶、SAM（甲基供体）和肽在反应缓冲液中孵育。孵育后，终止反应，并使用铕标记的抗 H3K27me3 抗体和链霉亲和素标记的 XL665，通过 TR-FRET (HTRF) 检测定量三甲基化 H3K27 的量，从而确定酶促 IC50 值。
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| 细胞实验 |
细胞活力检测[1]
细胞类型： AML 细胞类型： MV4;11、MOML-13、RS4;11、KOPN-8、THP-1、EOL-1（MLL-r 细胞）对照 细胞类型： K562（CML 细胞）患者样本：AML 细胞 测试浓度： 约 0-100 μM 孵育时间： 4 天 实验结果： 抑制细胞增殖，MLL-r 细胞的 IC50 为 0.1-0.57 μM，患者样本为 0.09-1.35 μM，K562 细胞 >100 μM。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： EOL-1 细胞 测试浓度： 0.1、0.5、1、2.5、5 μM 孵育时间： 16 小时 实验结果： EZH2、EED 和 SUZ12 以浓度依赖的方式耗竭，并抑制整体 H3K27me3。 将EOL-1（人嗜酸性粒细胞白血病）细胞接种于6孔板中，并用不同浓度的MS-177（0.01-10 uM）处理16-24小时。收集细胞，裂解，并使用特异性抗体通过Western blot分析EZH2和H3K27me3的蛋白水平。计算DC50（50%降解浓度）。为检测细胞活力，将细胞处理3-5天，并使用CellTiter-Glo发光法评估细胞增殖。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： MLL-r AML 的 PDX 动物模型 [1]
剂量： 100 mg/kg 给药途径： 腹腔注射 (ip)，每日两次，连续 6 天。 实验结果： 抑制肿瘤生长并延长生存期。 在患者来源的急性髓系白血病（AML）异种移植模型中，将原代人AML细胞（例如MLL-AF9）移植到NSG小鼠体内。当疾病建立后，腹腔注射（ip）MS-177，剂量为30 mg/kg，每日一次，持续数周。通过流式细胞术检测外周血中人CD45+细胞来监测肿瘤负荷。研究结束时，采集骨髓和脾脏，通过Western blot和组织病理学分析EZH2降解情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
文献中未详细描述未结合的MS-177的具体定量药代动力学参数。然而，作为一种分子量为914.02 g/mol的PROTAC，预计其具有中等的渗透性和口服生物利用度，尽管大多数研究采用腹腔注射（ip）给药来评估其体内疗效。其在循环中的稳定性以及组织穿透能力是其作为蛋白质降解剂发挥功能的关键特性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
据报道，在所用剂量下，MS-177 可在患者来源的异种移植模型中抑制急性髓系白血病细胞的生长，且未观察到明显的毒性。然而，现有文献并未详细描述其完整的毒理学特征，例如其对正常造血干细胞的影响或对其他 CRBN 新底物的潜在脱靶降解。动物研究中的标准安全性终点包括监测体重、总体健康状况以及主要器官的组织学分析。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MS-177 是一种首创的 PROTAC 降解剂，专门针对 EZH2，代表着从传统酶抑制到靶向蛋白降解的范式转变。这种研究级化合物通过破坏整个 EZH2 蛋白，克服了催化型 EZH2 抑制剂的局限性，从而破坏了其经典的 PRC2 依赖性功能和非经典的支架功能。截至最新进展，它是一种强大的临床前研究工具，尚未获准用于临床。
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| 分子式 |
C48H55N11O8
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|---|---|
| 分子量 |
914.02
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| 精确质量 |
913.42
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| 元素分析 |
C, 63.07; H, 6.07; N, 16.86; O, 14.00
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| CAS号 |
2225938-86-1
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| 相关CAS号 |
2225938-86-1;2225938-88-3 (isomer);
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| PubChem CID |
139413605
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
2.5
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| tPSA |
229
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
13
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| 可旋转键数目(RBC) |
17
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| 重原子数目 |
67
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| 分子复杂度/Complexity |
1950
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1=CC(=C(C(=O)N1)CNC(=O)C2=C3C=NN(C3=CC(=C2)C4=CN=C(C=C4)N5CCN(CC5)CCNC(=O)CCOCCNC6=CC=CC7=C6C(=O)N(C7=O)C8CCC(=O)NC8=O)C(C)C)C
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| InChi Key |
LRMNSTSNSCJHGZ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C48H55N11O8/c1-28(2)59-39-24-32(23-34(36(39)27-53-59)44(62)52-26-35-29(3)22-30(4)54-45(35)63)31-8-10-40(51-25-31)57-18-16-56(17-19-57)15-13-50-41(60)12-20-67-21-14-49-37-7-5-6-33-43(37)48(66)58(47(33)65)38-9-11-42(61)55-46(38)64/h5-8,10,22-25,27-28,38,49H,9,11-21,26H2,1-4H3,(H,50,60)(H,52,62)(H,54,63)(H,55,61,64)
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| 化学名 |
N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-6-[6-[4-[2-[3-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]propanoylamino]ethyl]piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]-1-propan-2-ylindazole-4-carboxamide
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| 别名 |
MS177; MS 177; MS-177;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~136.76 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (2.28 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.0941 mL | 5.4703 mL | 10.9407 mL | |
| 5 mM | 0.2188 mL | 1.0941 mL | 2.1881 mL | |
| 10 mM | 0.1094 mL | 0.5470 mL | 1.0941 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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