Musk ketone   中文名称: 酮麝香

Musk ketone targets multiple cellular pathways. It is a cytochrome P450 enzyme inducer and activates the PI3K/Akt signaling pathway. It increases the activity of glutathione S-transferase, suggesting potential cancer chemoprotective effects. Musk ketone functions as an apoptosis inhibitor in some contexts and can induce apoptosis in cancer cells. It also acts as an agonist at the olfactory receptor OR5AN1 with an EC50 of 0.79 μM.

体外实验表明，麝香酮对胃癌细胞具有显著的抗癌作用，在AGS细胞中的IC50值为4.2 μM，在HGC-27细胞中的IC50值为10.06 μM。它能诱导神经干细胞增殖和分化。麝香酮对Hep G2细胞具有致突变性和共致突变性。低剂量麝香酮可显著抑制胃癌细胞的增殖和克隆形成。它还能提高谷胱甘肽S-转移酶的活性。

体内研究表明，麝香酮可通过抑制细胞凋亡发挥神经保护作用，对抗中风损伤。它可通过激活PI3K/Akt通路诱导脑缺血时神经干细胞的增殖和分化。该化合物还可通过诱导谷胱甘肽S-转移酶发挥抗癌化学保护作用。其对神经干细胞的作用提示其在神经退行性疾病研究中具有潜在的应用价值。

麝香酮的体外活性可通过多种基于细胞的检测方法进行评估。在细胞毒性研究中，将癌细胞培养于适宜的培养基中，并用系列稀释的麝香酮（0.1-100 μM）处理48-72小时，然后通过MTT或CCK-8法检测细胞活力。PI3K/Akt通路激活情况通过Western blotting检测，使用针对Akt（Ser473）及其下游靶点的磷酸化特异性抗体。谷胱甘肽S-转移酶活性则以1-氯-2,4-二硝基苯（CDNB）为底物，通过分光光度法测定。

细胞实验中，我们使用Hep G2肝癌细胞、AGS和HGC-27胃癌细胞以及神经干细胞。细胞在适宜的培养基（含10%胎牛血清的DMEM或RPMI-1640）中培养，并用不同浓度的麝香酮（通常为1-100 μM）处理24-72小时。细胞增殖通过克隆形成实验进行评估。细胞凋亡通过流式细胞术Annexin V/PI染色或caspase-3/7活性检测进行评估。在神经保护研究中，细胞经受氧糖剥夺以模拟缺血。

在体内，麝香酮通常通过腹腔注射或口服给药于啮齿动物脑缺血模型。在卒中模型中，动物接受剂量为5-50 mg/kg的麝香酮治疗，并使用标准化评分系统评估神经功能缺损。梗死体积通过TTC染色进行测量。脑室下区神经干细胞的增殖和分化通过BrdU、Nestin和NeuN的免疫组织化学染色进行评估。在癌症研究中，使用异种移植模型并监测肿瘤体积。

吸收、分布和排泄
本研究测定了21只雄性大鼠（16只CD Sprague-Dawley大鼠和5只Long-Evans大鼠）背部剃毛后，局部涂抹0.5 mg/kg体重的环标记¹⁴C-麝香酮（溶于苯乙醇和乙醇的混合物）6小时后放射性物质的吸收、分布和排泄情况。剂量均匀涂抹于9平方厘米的面积上。涂抹率为0.01 mg/cm²……在CD大鼠和Long-Evans大鼠中，分别有14.6%–26.3%和13.3%的放射性标记剂量在6小时内从剃毛的背部被吸收。涂抹¹⁴C-麝香酮6小时后去除，仍有16%的剂量残留在皮肤上并继续被吸收。随后实施安乐死的动物的数据也支持了这一结论。数据显示，经处理皮肤上的残留物质含量呈稳定下降趋势，从8小时时的剂量的7.2%–9.85%降至24小时时的3.1%–4.1%，并在48小时进一步降至2.0%–3.4%。实际吸收率在8小时时约为19%，24小时时约为25.1%–28.3%，48小时时约为26.2%–32.7%。48小时后，吸收基本停止，约有3%的剂量未被皮肤吸收。在Long-Evans大鼠中，放射性物质的分布情况类似，¹⁴C-麝香酮的吸收率在48至120小时之间增加至剂量的29.3%–40.2%。 24小时后，治疗皮肤上残留剂量的平均百分比约为3%。将环标记的¹⁴C-麝香酮（溶于苯乙醇和乙醇的混合物中）以0.5 mg/kg体重的剂量局部涂抹于21只雄性大鼠（16只CD Sprague-Dawley品系和5只Long-Evans品系）剃毛后的背部，持续6小时。测量放射性吸收、分布和排泄情况。剂量均匀涂抹于9平方厘米的区域。涂抹率为0.01 mg/cm²……涂抹6小时后，移除敷料和铝箔，并擦拭掉治疗区域的任何残留剂量……在CD品系大鼠中，120小时后，分别有7.3%和17.2%的涂抹剂量通过尿液和粪便排出。在Long-Evans大鼠中，放射性物质的消除率相当，5天内分别有10.8%和27.2%的剂量经尿液和粪便排出。大部分放射性物质在给药后48小时内被清除。呼出气体中未检测到放射性物质。将环标记的¹⁴C-麝香酮（溶于苯乙醇和乙醇的混合物中）以0.5 mg/kg体重的剂量局部涂抹于21只雄性大鼠（16只CD Sprague-Dawley大鼠和5只Long-Evans大鼠）剃毛后的背部，持续6小时，并测量放射性物质的吸收、分布和排泄情况。剂量均匀涂抹于9平方厘米的面积上。给药剂量为0.01 mg/cm²……给药6小时后，移除敷料和铝箔，并擦拭掉治疗区域内残留的剂量……在插管的CD大鼠中，48小时内仅有1.8%的剂量经尿液排出，而25.3%的剂量积聚在胆汁中（其中15.8%在24小时内排出）。在未插管的大鼠中，48小时内有8%的剂量经尿液排出。这些结果表明，¹⁴C-麝香酮主要通过胆汁排出；因此，插管动物尿液中的大部分放射性物质来源于胃肠道重吸收的物质。胆汁中至少含有六种药物相关成分，它们以β-葡萄糖醛酸结合物的形式存在。这些结合物似乎在胃肠道中解离，并进一步代谢成其他极性更强的成分，其中一些成分至少部分被重吸收，从而形成复杂的尿液代谢物谱。在给药后1-120小时内处死的动物，几乎所有组织中均检测到了放射性。所有组织中的放射性浓度在给药后约6小时达到峰值。在8至120小时之间，所有组织中的放射性浓度持续下降，因此，给药后120小时，各组织中的放射性浓度通常低于其峰值的20%。在整个研究过程中，CD大鼠的胃肠道、肝脏、脂肪组织、肾上腺、甲状腺和肾脏中放射性物质的浓度最高。给药六小时后，这些组织中的平均麝香酮当量分别为0.645 μg/g、0.32 μg/g、0.19 μg/g、0.12 μg/g、0.10 μg/g和0.08 μg/g。Long-Evans大鼠的放射性分布相似；给药六小时后，在胃肠道（0.47 μg麝香酮当量/g）、肝脏（0.26 μg/g）、肾上腺（0.1 μg/g）、甲状腺（0.18 μg/g）和脂肪组织（0.16 μg/g）中观察到放射性浓度峰值。将环标记的¹⁴C-麝香酮（溶于苯乙醇和乙醇）以封闭式涂抹法涂抹于10只雄性Sprague-Dawley CD大鼠剃毛后的背部（约9平方厘米），每日一次，连续24小时，剂量为0.5 mg/kg体重，连续14天。两次涂抹之间不冲洗皮肤。处死两只大鼠进行全身放射自显影：一只在首次给药后24小时处死，另一只在第14次给药后24小时处死。从其余8只大鼠中收集多个时间点的尿液和粪便样本，并在处死时收集血液、处理后的皮肤、脑、肾、肝、甲状腺和脂肪组织样本。全身放射自显影结果显示，首次给药后24小时，放射性物质在体内分布并不广泛。在给药部位、盲肠内容物、大肠内容物和胆管中观察到相对较高的放射性浓度。在小肠内容物和肝脏中观察到较低的放射性浓度。在第14次给药后24小时处死的实验鼠，其组织中通常含有较高水平的放射性物质，但最高浓度仍集中在给药部位和胃肠道，而肝脏、血液和甲状腺中的浓度较低。因此，放射性物质的吸收并不完全，因为大量放射性物质仍残留在给药部位。首次给药后24小时内，尿液和粪便中分别平均排出1.48微克和2.34微克麝香酮当量。在第14次给药后24小时内，尿液中的平均排泄率增加至6.54微克/天。在第12和14次给药后的24小时内，粪便中的平均排泄率增加至最高约14.8微克/天。安乐死时，处理过的皮肤中放射性浓度较高，而血液和选定组织中的总放射性仅占14次总剂量的一小部分（肝脏中为0.22%–0.37%，脂肪、血液、肾脏、大脑和甲状腺中的放射性更低）。有关麝香酮（9次给药）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录。[页码] 代谢物/代谢物 合成硝基麝香酮在文献中已有充分记载。本研究采用选择离子监测气相色谱-质谱联用（GC-SIM-MS）技术，对鳟鱼肝脏中的麝香酮（MX）和麝香酮（MK）-蛋白质加合物进行了体内分析。本文描述了由MX和MK经酶促硝基还原生成的代谢物2-氨基-MX (2-AMX)、2-氨基-MK (2-AMK)和4-氨基-MX (4-AMX)的生物转化、剂量反应和毒代动力学。这些代谢物与鱼肝蛋白中的半胱氨酸残基共价结合。虹鳟鱼分别暴露于0.010、0.030、0.10和0.30 mg/g的MX和/或MK中。从暴露组和对照组的鱼中采集42份肝脏样本，暴露时间分别为1、3和7天，并根据暴露方案和时间进行混合。采用碱水解法从暴露组的混合肝脏样本中释放结合的代谢物，然后用正己烷萃取、浓缩，并进行GC-SIM-MS分析。通过与标准质谱特征和保留时间的一致性，证实了肝脏提取物中代谢物的存在。在剂量反应研究中，暴露于0.03 mg/g MX和MK的鱼肝脏中，2-AMX、2-AMK和4-AMX的最大加合物生成量分别为492.0 ng/g、505.5 ng/g和12588.5 ng/g。在毒代动力学研究中，目标代谢物的峰浓度与剂量反应研究中观察到的结果相同，在暴露于0.03 mg/g MX和MK后1天内达到峰值浓度。基于一级动力学假设，估计代谢物的半衰期为2-9天。平均回收率超过 95%，相对标准偏差 (RSD) 约为 9%，基于信噪比为 10 (S/N=10) 的检测限 (LOD) 为 0.91 至 3.8 ng/g。在对照组和暴露的未水解肝提取物中均未检测到代谢物。这是关于硝基麝香酮-半胱氨酸-蛋白质加合物在鱼肝中的剂量反应和毒代动力学的首篇报道。两名健康男性志愿者在 6 小时内，将 2.2 mg 环标记的 ¹⁴C-麝香酮（溶于苯乙醇和乙醇的混合物中）均匀涂抹于左上胸部未卷曲的皮肤上。剂量均匀涂抹于 100 cm² 的面积上。涂抹率为 0.02 mg/cm²。 …当尿液样本经β-葡萄糖醛酸酶处理并用乙酸乙酯萃取后，回收率提高了约5倍，表明人尿中大部分麝香酮代谢物以葡萄糖醛酸苷结合物的形式存在。经β-葡萄糖醛酸酶处理的人尿提取物中含有一种主要的（未鉴定的）代谢物，该代谢物也可能以少量成分存在于大鼠胆汁提取物中。麝香酮的分子量为294.30 g/mol，分子式为C14H18N2O5。它是一种结晶固体，熔点为134-137°C，沸点为436.08°C。它极易溶于氯仿，应储存在2-8°C。该化合物的密度为1.2051 g/cm³。纯度通常≥95%。可在室温下运输。

毒性概述
鉴别与用途：麝香酮形成黄色晶体，是一种香料成分。它广泛用作花香型和梦幻型香水的定香剂。人体研究：在对人体志愿者进行的大规模研究中，麝香酮在 48 小时和 72 小时均未引起致敏反应。对一名慢性光化性皮炎患者进行的光斑贴试验显示，该患者对麝香酮和百里酚（均存在于其须后水中）均有反应。浓度为 0.068 至 68 μM 的麝香酮在代谢激活或非代谢条件下均未诱导人淋巴细胞发生姐妹染色单体交换。在体外微核试验中，浓度高达 136 μM 和 250 μM 的麝香酮均未增加人淋巴细胞或 Hep G2 肝癌细胞系中微核的频率。动物实验：麝香酮对兔无皮肤刺激或全身毒性，但有轻微的眼刺激作用。麝香酮不会引起豚鼠接触性致敏。在小鼠中，给予麝香酮后，肝脏相对重量呈剂量依赖性增加，剂量为50 mg/kg体重时增加高达50%，剂量为500 mg/kg体重时增加高达50%。麝香酮还引起肝脏组织学改变，主要表现为中央小叶肝细胞肥大，最高剂量组观察到全小叶肝细胞肥大。妊娠大鼠在妊娠第7至17天期间，通过灌胃法给予麝香酮，剂量分别为0、60、200、600或2000 mg/kg体重/天。剖宫产后观察显示，当剂量达到200 mg/kg体重及以上时，胎儿体重、产仔数和活产数均下降，而早期和晚期胚胎吸收率以及胚胎吸收百分比均上升。未观察到明显的胎儿外部畸形。麝香酮对斑马鱼的繁殖和早期生命阶段的存活率有负面影响。麝香酮在五种鼠伤寒沙门氏菌菌株中进行了测试，结果显示无论活化状态如何，均无毒性。生态毒性研究：细胞色素P450可能是鱼类合成麝香类物质的潜在敏感靶点。

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相互作用
……13名疑似患有光敏性接触性皮炎的患者接受了问卷调查和临床检查。在进行紫外线皮肤敏感性预测试后，将硝基麝香类物质（剂量和载体未指定）涂抹于皮肤上，并用封闭性贴片保护（每种物质涂抹两个部位）。暴露24小时后，在弱光下移除贴片，并检查皮肤是否有接触性皮炎的迹象。一半的接触部位重新覆盖，另一半用紫外线照射。所有受试者均对百里酚表现出光敏性。其中一人还对麝香酮表现出光敏性。未照射区域未观察到反应。本研究无法确定该患者是否对百里酚和麝香酮存在交叉过敏，或者是否同时对这两种硝基麝香酮存在独立的光敏性。本研究也无法确定这种情况的患病率。
……当细胞同时用MK（5-5000 ng/mL）和0.2 ug/mL苯并[a]芘处理时，未检测到协同效应；苯并[a]芘 (B(a)P) 本身可使微核 (MN) 数量增加 1.5 倍，高于自发背景频率（60 个 MN/1000 个双核细胞 vs. 39 个 MN/1000 个双核细胞）。……
在利用代谢健康的人类肝癌细胞（Hep G2 细胞系）进行的体外微核试验中，结果表明，当细胞在暴露于 B(a)P 前用麝香酮预处理 28 小时时，观察到麝香酮的协同毒性作用；然而，当细胞同时用麝香酮和 B(a)P 处理时，未观察到这种作用。麝香酮预处理显著增加了 B(a)P 诱导的微核数量。当麝香酮浓度为 500-5000 ng/mL 时，观察到苯并[a]芘 (B(a)P) 的遗传毒性增强。该浓度可有效诱导CYP1A活性（如Hep G2细胞EROD测定所示），CYP1A是一种在苯并[a]芘(B(a)P)活化过程中起关键作用的酶。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50 >10 g/kg
兔皮肤LD50 >10 g/kg

麝香酮已被证实对Hep G2细胞具有致突变性和共致突变性，表明其具有潜在的遗传毒性。它是一种细胞色素P450酶诱导剂，可能影响其他化合物的代谢。在生殖毒性研究中，麝香酮和麝香二甲苯均显著降低了IC50浓度。在实验室环境中操作该化合物时应采取适当的安全预防措施。由于对硝基麝香化合物的担忧，其对人类暴露的安全性受到监管。

[1]. Identification of musk xylene and musk ketone in freshwater fish collected from the Tama River, Tokyo. Bull Environ Contam Toxicol. 1981 May;26(5):656-62.

[2]. Musk ketone enhances benzo(a)pyrene induced mutagenicity in human derived Hep G2 cells. Mutat Res. 2001 Aug 22;495(1-2):89-96.

[3]. Musk Ketone Induces Neural Stem Cell Proliferation and Differentiation in Cerebral Ischemia via Activation of the PI3K/Akt Signaling Pathway. Neuroscience. 2020 May 21;435:1-9.

[4]. Effects of musk xylene and musk ketone on rat hepatic cytochrome P450 enzymes. Toxicol Lett. 1999 Dec 20;111(1-2):105-15.

[5]. Musk ketone induces apoptosis of gastric cancer cells via downregulation of sorbin and SH3 domain containing 2. Mol Med Rep. 2021 Jun;23(6):450.

麝香酮是一种淡黄色结晶固体，不溶于水。(NTP, 1992)
4'-叔丁基-2',6'-二甲基-3',5'-二硝基苯乙酮是一种芳香酮。
麝香酮存在于毒蝇伞属植物中，相关数据已有报道。
另见：……查看更多……
麝香酮是一种合成硝基麝香香料，广泛用于香水和消费品行业。除了香料作用外，它还具有多种生物活性，包括神经保护、抗癌作用以及通过诱导谷胱甘肽S-转移酶发挥化学保护作用。该化合物可激活PI3K/Akt信号通路，该通路参与细胞存活和增殖。麝香酮并非药品，也未获准用于治疗用途。它可从化学品供应商处获得，用于研究目的。

C14H18N2O5

294.31

294.121

81-14-1

6669

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

369.0±42.0 °C at 760 mmHg

135-139 °C(lit.)

153.2±20.7 °C

0.0±0.8 mmHg at 25°C

1.548

3.86

108.71

0

5

2

21

418

0

WXCMHFPAUCOJIG-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H18N2O5/c1-7-10(9(3)17)8(2)13(16(20)21)11(14(4,5)6)12(7)15(18)19/h1-6H3

1-(4-tert-butyl-2,6-dimethyl-3,5-dinitrophenyl)ethanone

NSC-15339; NSC 15339; Musk ketone

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 125 mg/mL (~424.74 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。