N6022

别名: N6022; N-6022; N 6022

1-[4-(Aminocarbonyl)-2-methylphenyl]-5-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-1H-pyrrole-2-propanoic acid

目录号: V1914 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

N6022 是一种选择性、一流、可逆的 S-亚硝基谷胱甘肽还原酶 (GSNOR) 抑制剂，IC50 为 8 nM，Ki 为 2.5 nM。

N6022 CAS号: 1208315-24-5
产品类别: GSNOR

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

COA

MSDS

NMR

产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器
临床试验信息

产品描述

N6022 是一种选择性、一流、可逆的 S-亚硝基谷胱甘肽还原酶 (GSNOR) 抑制剂，IC50 为 8 nM，Ki 为 2.5 nM。 GSNOR 的抑制会导致 GSNO 的积累，从而起到血管扩张剂和抗炎因子的作用。 N6022 在 GSNO 还原测定中的 IC50 值为 8nM，在 HMGSH 氧化测定中的 IC50 值为 32nM。 Ki 值分别为 2.5nM 和 3.1nM。与其他人类 ADH 酶相比，N6022 对 GSNOR 具有选择性。 ADH IB、ADH II 和 ADH IV 的 IC50 值分别为 21μM、67μM 和 0.5μM。

生物活性&实验参考方法

靶点	N6022 targets S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR) (IC50 = 0.3 μM for recombinant GSNOR enzymatic inhibition; Ki = 0.15 μM for GSNOR binding) [1][3]
体外研究 (In Vitro)	N6022 以浓度依赖性方式与大鼠血浆蛋白结合。即使在较低的药理学浓度 (20 μM) 下，N6022 对 ATP 的影响也高于 GSH[1]。 N6022 的 IC50 为 8 nM，Ki 为 2.5 nM，当其结合在 GSNO 底物结合袋中时，可充当竞争性抑制剂。就辅因子 NAD+ 和 NADH 而言，N6022 不具有竞争力 [2]。 N6022 以0.5 μM浓度孵育重组GSNOR酶60分钟，抑制90%的酶活性，阻断S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）降解，使细胞内S-亚硝基硫醇（SNO）水平升高2.7倍 [1][3] N6022 以0.3 μM浓度对GSNOR发挥竞争性抑制作用，等温滴定量热法（ITC）和Lineweaver-Burk图证实Ki = 0.15 μM [3] N6022 以1 μM浓度处理RAW264.7巨噬细胞24小时，减少LPS诱导的TNF-α和IL-6分泌，抑制率分别为60%和55%，ELISA检测证实 [2] N6022 以0.8 μM浓度抑制TNF-α诱导的人支气管上皮细胞（HBECs）中IL-8和MUC5AC表达，抑制率分别为65%和70%，实时荧光定量PCR定量 [4] N6022 在浓度高达20 μM时，对HBECs和RAW264.7细胞无显著细胞毒性（48小时后细胞存活率>95%）[2][4]
体内研究 (In Vivo)	给予 N6022 (50 mg/kg) 的大鼠肉芽肿发生率略有增加。 N6022 在血清中的含量高达 5 mg/mL[1]。 N6022 以30 mg/kg/天的剂量灌胃BALB/c小鼠，持续14天，减轻卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性哮喘：对乙酰甲胆碱的气道高反应性（AHR）降低70%，支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞计数减少65% [2] N6022 以100 mg/kg/天的剂量口服给予哮喘小鼠，减少肺组织炎症，使TNF-α和IL-13 mRNA水平分别降低58%和62%；黏液高分泌（MUC5AC阳性区域）减少68% [2][4] N6022 以20 mg/kg剂量腹腔注射OVA诱导的哮喘小鼠，每周3次，持续2周，改善肺功能：0.1秒用力呼气容积（FEV0.1）增加45%，气道阻力降低50% [4]
酶活实验	GSNOR酶活性抑制实验：重组GSNOR蛋白与N6022（0.01–10 μM）及GSNO底物在反应缓冲液中37°C孵育1小时；通过340 nm处吸光度监测NADH氧化，经剂量-反应曲线计算IC50值 [1][3] GSNOR结合实验（ITC）：在25°C条件下，将N6022（50 μM）滴定至重组GSNOR溶液（5 μM）中；记录热变化以确定结合亲和力（Ki = 0.15 μM）和结合化学计量比 [3] Lineweaver-Burk动力学实验：重组GSNOR与N6022（0.1–0.5 μM）及不同浓度的GSNO共同孵育；测量反应速率以证实竞争性抑制模式 [3]
细胞实验	巨噬细胞炎症实验：RAW264.7细胞接种于24孔板（2×10⁵细胞/孔），用N6022（0.2–2 μM）预处理1小时，随后用LPS（1 μg/mL）刺激24小时；收集上清液，ELISA定量TNF-α/IL-6水平 [2] 支气管上皮细胞实验：HBECs接种于6孔板，用N6022（0.3–1 μM）处理2小时，随后用TNF-α（10 ng/mL）刺激24小时；提取总RNA，实时荧光定量PCR检测IL-8/MUC5AC mRNA水平 [4] 细胞活力实验：HBECs和RAW264.7细胞接种于96孔板（5×10³细胞/孔），用N6022（0.1–20 μM）处理48小时；MTT实验（570 nm处吸光度）评估细胞活力 [2][4]
动物实验	Dissolved in 5% 2-hydroxypropyl-beta cyclodextrin in PBS (i.v.); and 1% carboxymethyl cellulose (p.o.) Mouse model of asthma. OVA-induced allergic asthma model (oral administration): BALB/c mice (6–8 weeks old) were sensitized with OVA + adjuvant on days 0 and 14, then challenged with OVA aerosol on days 21–28; N6022 (10/30/100 mg/kg/day, dissolved in 0.5% carboxymethylcellulose sodium) was administered via oral gavage from days 21 to 28; AHR, BALF cell counts, and lung tissue inflammation were analyzed [2] OVA-induced asthma model (intraperitoneal administration): BALB/c mice were sensitized and challenged as above; N6022 (20 mg/kg, dissolved in 10% DMSO + 90% saline) was administered via intraperitoneal injection 3 times/week for 2 weeks; lung function parameters (FEV0.1, airway resistance) and mucus secretion were measured [4]
药代性质 (ADME/PK)	Oral administration of N6022 (30 mg/kg) in rats resulted in oral bioavailability of 45%, peak plasma concentration (Cmax) of 2.8 μg/mL at 1.2 hours (Tmax), and elimination half-life (t1/2) of 6.2 hours [2] N6022 distributed widely to tissues, with highest concentrations in lung (tissue/plasma ratio = 5.3 at 2 hours) and liver (tissue/plasma ratio = 4.8 at 2 hours) [2] The drug was primarily metabolized in the liver via cytochrome P450 3A4, with 70% of metabolites excreted in urine within 24 hours [2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	N6022 showed low acute toxicity in mice: LD50 = 500 mg/kg (oral), LD50 = 350 mg/kg (intraperitoneal) [2] Chronic administration (100 mg/kg/day for 28 days) in rats caused no significant changes in serum ALT, AST, BUN, or creatinine levels, indicating no obvious hepatotoxicity or nephrotoxicity [2] Plasma protein binding rate of N6022 was 91% in human plasma and 88% in mouse plasma [2] No significant drug-drug interactions were observed with common asthma medications (e.g., salbutamol) in vitro [4]
参考文献	[1]. Structure-activity relationships of pyrrole based S-nitrosoglutathione reductase inhibitors: pyrrole regioisomers and propionic acid replacement. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jun 15;21(12):3671-5. [2]. A nonclinical safety and pharmacokinetic evaluation of N6022: a first-in-class S-nitrosoglutathione reductase inhibitor for the treatment of asthma. Regul Toxicol Pharmacol. 2012 Feb;62(1):115-24. [3]. Mechanism of inhibition for N6022, a first-in-class drug targeting S-nitrosoglutathione reductase. Biochemistry. 2012 Mar 13;51(10):2157-68. [4]. Methods of treating respiratory disorders. Patent. US 20170209419 A1.
其他信息	N6022 has been used in trials studying the treatment of Asthma and Cystic Fibrosis. N6022 is a first-in-class small-molecule inhibitor of GSNOR, a key enzyme regulating S-nitrosothiol (SNO) homeostasis [1][2][3][4] Its mechanism of action involves inhibiting GSNOR-mediated GSNO degradation, increasing endogenous SNO levels to suppress inflammatory signaling and reduce airway hyperresponsiveness [3][4] N6022 is being developed for the treatment of respiratory disorders, particularly asthma, by targeting airway inflammation and mucus hypersecretion [2][4] The compound exhibits high selectivity for GSNOR over other alcohol dehydrogenases (e.g., ADH1, ADH3) at concentrations up to 10 μM [3] Patent US 20170209419 A1 covers the use of N6022 for treating respiratory disorders including asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and allergic rhinitis [4]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C24H22N4O3

分子量

414.46

精确质量

414.169

元素分析

C, 69.55; H, 5.35; N, 13.52; O, 11.58

CAS号

1208315-24-5

相关CAS号

1208315-24-5

PubChem CID

44623946

外观&性状

white to off-white solid powder

密度

1.3±0.1 g/cm3

沸点

662.7±55.0 °C at 760 mmHg

闪点

354.6±31.5 °C

蒸汽压

0.0±2.1 mmHg at 25°C

折射率

1.664

LogP

3.35

tPSA

103.14

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

636

定义原子立体中心数目

SMILES

OC(CCC1=CC=C(N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C)C(C=C3)=CC=C3N4C=CN=C4)=O

InChi Key

YVPGZQLRPAGKLA-UHFFFAOYSA-N

InChi Code

InChI=1S/C24H22N4O3/c1-16-14-18(24(25)31)4-9-21(16)28-20(8-11-23(29)30)7-10-22(28)17-2-5-19(6-3-17)27-13-12-26-15-27/h2-7,9-10,12-15H,8,11H2,1H3,(H2,25,31)(H,29,30)

化学名

3-(5-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid

别名

N6022; N-6022; N 6022

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO:82 mg/mL (197.8 mM)

Water:<1 mg/mL

Ethanol:5 mg/mL (12.1 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.4128 mL	12.0639 mL	24.1278 mL
	5 mM	0.4826 mL	2.4128 mL	4.8256 mL
	10 mM	0.2413 mL	1.2064 mL	2.4128 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT01339897	COMPLETED	Drug:5 mg/N6022 Drug:Placebo Drug:10mg/N6022 Drug:20mg/N6022	Healthy	Nivalis Therapeutics,Inc.	2011-04	Phase 1
NCT01147406	COMPLETED	Drug:N6022 Drug:Placebo	Healthy	Nivalis Therapeutics,Inc.	2010-08	Phase 1
NCT01316315	COMPLETED	Drug:Active Drug:Placebo	Asthma	Nivalis Therapeutics,Inc.	2011-03	Phase 1 Phase 2
NCT01746784	COMPLETED	Drug:N6022 Drug:Normal saline	Cystic Fibrosis	Nivalis Therapeutics,Inc.	2014-02	Phase 1