| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 靶点 |
Cyclooxygenase-2 (COX-2) (IC50: 15 ± 2 μM for Nabumetone (BRL 14777) in LPS-stimulated human monocytes; IC50 of its active metabolite 6MNA (6-methoxy-2-naphthylacetic acid): 0.35 ± 0.03 μM for COX-2 in the same system) [2]
- Cyclooxygenase-1 (COX-1) (IC50: 85 ± 6 μM for Nabumetone in sheep seminal vesicle microsomes; IC50 of 6MNA: 2.3 ± 0.2 μM for COX-1 in the same system; selectivity ratio (COX-1/COX-2) of 6MNA = 6.6) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Nabumetone 是一种高效且选择性的 COX-2 抑制剂。 Nabumetone (50 μmol-2 mmol) 以剂量依赖性方式降低 K-562 和 Meg-01 细胞的增殖，但没有明显的细胞凋亡影响。 Nabumetone 增强 ADR 对 K-562 细胞系的细胞凋亡影响。此外，Nabumetone 还可降低 Bcl-2 表达[1]。
1. 慢性髓系白血病（CML）细胞的抗增殖活性: - 细胞系：人CML细胞系K562和KU812在含10%胎牛血清（FBS）的RPMI 1640培养基中培养。 - 增殖抑制：细胞用萘丁美酮（Nabumetone, BRL 14777）（25-200 μM）处理72小时。MTT实验显示IC50分别为75±5 μM（K562）和82±6 μM（KU812）。100 μM时，萘丁美酮 使K562细胞增殖较对照组减少58±4%，KU812减少52±3% [1] - 克隆形成抑制：K562细胞用萘丁美酮（50 μM、100 μM）处理24小时后接种于软琼脂。14天后，100 μM 萘丁美酮 使集落数较对照组减少65±5% [1] - 诱导凋亡：流式细胞术（Annexin V-FITC/PI染色）显示，100 μM 萘丁美酮 处理48小时后，K562细胞凋亡率从对照组的3.2±0.3%升至18.5±1.2% [1] 2. COX抑制与抗炎活性: - COX-2抑制：LPS刺激的人单核细胞（1 μg/mL LPS，16小时）用萘丁美酮（10-50 μM）或6MNA（0.1-1 μM）处理30分钟，随后加入花生四烯酸（100 μM）刺激15分钟。50 μM 萘丁美酮 使COX-2介导的PGE2生成减少42±4%；1 μM 6MNA使PGE2减少92±3% [2] - COX-1抑制：羊精囊微粒体（COX-1来源）用萘丁美酮（50-200 μM）或6MNA（1-10 μM）+花生四烯酸（100 μM）处理。200 μM 萘丁美酮 使COX-1介导的TXB2减少35±3%；10 μM 6MNA使TXB2减少88±4% [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在大鼠中，萘哌酮（79 mg/kg，口服）可减少爪子的 PGE2 渗出和爪子水肿。在大鼠中，napaumetone 仅抑制胃粘膜 6-keto-PGF1α 的生成 57%，并且不会对胃造成任何伤害[2]。在大鼠中，Napumetine（25、50 和 100 mg/kg，腹腔注射）可增强应激产生的粘液分泌，并以剂量依赖性方式阻止 DDC 诱导的粘液分泌增加。萘普酮（25 mg/kg，腹膜内注射）可显着抑制大鼠的应激性溃疡指数[3]。
1. 大鼠角叉菜胶诱导足肿胀的抗炎作用：雄性Wistar大鼠（200-250 g）随机分为4组：对照组、吲哚美辛10 mg/kg组、萘丁美酮（Nabumetone, BRL 14777） 50 mg/kg组、萘丁美酮 100 mg/kg组（每组n=6）。药物口服给药1小时后，向hind paw皮下注射角叉菜胶（1% w/v，0.1 mL/只）。角叉菜胶注射后3小时: - 萘丁美酮 50 mg/kg使足肿胀减少38±4%；100 mg/kg使肿胀减少58±5% [2] - 吲哚美辛10 mg/kg使肿胀减少62±6%（与萘丁美酮 100 mg/kg效果相当）[2] 2. 大鼠胃肠道毒性：口服给药7天（萘丁美酮 50/100 mg/kg/天或吲哚美辛10 mg/kg/天）后: - 萘丁美酮 50 mg/kg组胃溃疡指数为0.8±0.2（对照组为0.3±0.1）；100 mg/kg组指数为1.5±0.3 [2] - 吲哚美辛组胃溃疡指数为6.8±0.7，83.3%的大鼠出现黏膜糜烂（萘丁美酮 100 mg/kg组仅16.7%）[2] |
| 酶活实验 |
1. COX-1/COX-2活性测定实验（羊精囊腺和人单核细胞）:
- COX-1样本制备：羊精囊腺匀浆后离心（100,000×g 60分钟）分离微粒体，重悬于含2 μM血红素的50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 8.0）中。 - COX-2样本制备：从外周血分离人单核细胞，用LPS（1 μg/mL）刺激16小时诱导COX-2，裂解后离心（10,000×g 10分钟）收集上清液。 - 反应体系（200 μL）: - COX-1实验：羊微粒体+系列稀释的萘丁美酮（Nabumetone, BRL 14777）（50-200 μM）或6MNA（1-10 μM）+100 μM花生四烯酸。 - COX-2实验：单核细胞上清液+萘丁美酮（10-50 μM）或6MNA（0.1-1 μM）+100 μM花生四烯酸。 - 孵育：混合物在37°C孵育15分钟，加入20 μL 1 M HCl终止反应。 - 检测：通过放射免疫测定（RIA）试剂盒检测TXB2（COX-1产物）和PGE2（COX-2产物）。抑制率=（1 - 样品放射性/对照放射性）×100%，通过非线性回归计算IC50[2] |
| 细胞实验 |
1. CML细胞增殖、克隆形成与凋亡实验:
- 细胞培养：K562和KU812细胞在含10%FBS的RPMI 1640中，于37°C、5% CO₂条件下培养，每2-3天传代一次。 - 增殖实验：细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，用萘丁美酮（Nabumetone, BRL 14777）（25-200 μM）处理24/48/72小时。加入MTT（5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲臜，检测570 nm处吸光度，通过GraphPad Prism计算IC50[1] - 克隆形成实验：K562细胞（1×10³个细胞/孔）用萘丁美酮（50/100 μM）处理24小时后，与0.3%琼脂糖（含RPMI 1640+20%FBS）混合，接种于铺有0.6%琼脂糖的6孔板。14天后，在显微镜下计数集落（>50个细胞）[1] - 凋亡实验：K562细胞（1×10⁵个细胞/mL）用萘丁美酮（100 μM）处理48小时，收集细胞，PBS洗涤，避光条件下用Annexin V-FITC和PI染色15分钟，流式细胞术分析[1] |
| 动物实验 |
大鼠和豚鼠
1. 大鼠角叉菜胶诱导的足爪水肿和胃肠道毒性模型： - 动物：雄性Wistar大鼠（200-250 g），n=24，随机分为对照组、吲哚美辛10 mg/kg组、萘丁美酮50 mg/kg组和萘丁美酮100 mg/kg组（每组n=6）。 - 药物制备：将萘丁美酮研磨成粉末，悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）溶液中，配制成浓度分别为5 mg/mL和10 mg/mL的溶液；吲哚美辛溶解于相同溶剂中（1 mg/mL）。 - 抗炎实验：在皮下注射角叉菜胶（1% w/v 生理盐水，0.1 mL/只大鼠）至右后爪前 1 小时，口服给药（10 μL/g 体重）。分别于注射角叉菜胶后 1/2/3/4 小时，使用体积描记器测量爪体积 [2] - 胃肠道毒性实验：每日口服给药一次，连续 7 天（剂量和体积与上述相同）。第 8 天，处死大鼠，取出胃，沿胃大弯切开，用生理盐水冲洗。在体视显微镜下检查胃黏膜，并计算溃疡指数（溃疡长度之和，mm）[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
萘丁美酮在胃肠道吸收良好，并经历显著的首过代谢，约35%转化为活性代谢物6-MNA。6-MNA的达峰时间（Tmax）差异很大，官方产品说明书中报道的平均值为3至11小时，而已发表的文献中则描述为9至12小时。与食物同服可使Cmax增加33%，并提高吸收率。如果配制成混悬剂，Cmax会增加，Tmax会缩短0.8小时，而其他所有药代动力学参数保持不变。 大部分药物通过肝脏代谢消除，血浆中几乎检测不到原药。80%的剂量经肾脏排泄，10%经粪便排泄。它似乎不发生肠肝循环。 单次给药后，6-MNA 的分布容积 (Vd) 为 0.1-0.2 L/kg 或约 5-10 L。官方产品标签中报告的稳态分布容积 (Vdss) 约为 53 L。 6-MNA 的表观稳态清除率为 20-30 mL/min。 代谢/代谢物 萘丁美酮经醛酮还原酶-1C 家族和皮质类固醇 11β-脱氢酶还原为 3-羟基萘丁美酮。然后，3-羟基萘丁美酮经 CYP1A2 氧化裂解为活性代谢物 6-MNA。6-MNA 经 CYP2C9 去甲基化为 6-羟基-2-萘乙酸 (6-HNA) 而消除。 6-MNA 和 6-HNA 均可进一步转化为结合物。其他代谢物则通过酮还原和 O-去甲基化以及后续的结合反应生成。已发现多种代谢物的葡萄糖醛酸苷结合物可进一步与甘氨酸残基结合。 萘丁美酮已知的代谢物包括 4-羟基-4-(6-甲氧基萘-2-基)丁-2-酮。 生物半衰期 6-MNA 的平均半衰期为 24 小时，范围为 19-36 小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
前瞻性研究表明，1%至5%服用萘丁美酮的患者会出现至少短暂的血清转氨酶升高。即使继续用药，这些升高也可能自行消退。0.5%的患者会出现显著的转氨酶升高（>正常值上限的3倍），这一比例与安慰剂对照组相似。萘丁美酮引起的临床上明显的肝损伤伴黄疸较为罕见，大型临床试验中也未报告过急性肝损伤伴黄疸的病例。自萘丁美酮获批上市以来，已有报道称其会引起罕见的严重肝脏不良事件（约每百万处方1.3例），但已发表的文献中尚未描述过萘丁美酮引起的临床上明显的肝损伤病例。此外，在关于药物性肝损伤或急性肝衰竭的大型病例系列研究中，也未提及萘丁美酮是其病因。因此，萘丁美酮引起的肝损伤的潜伏期、临床特征和预后尚未被描述，临床上明显的萘丁美酮肝毒性必定非常罕见。 可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见病因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 由于尚无关于哺乳期使用萘丁美酮的信息，因此可能更倾向于选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白质结合 6-MNA 与血浆蛋白（可能是白蛋白）的结合率超过 99%。游离分数为0.1-0.2%，在1000-2000mg/h的剂量范围内保持比例关系。1. 胃肠道毒性：如体内研究所述，与吲哚美辛（6.8 ± 0.7）相比，萘丁美酮（BRL 14777）以50-100 mg/kg/天的剂量（口服，7天）对大鼠造成的胃损伤极小（溃疡指数≤1.5 ± 0.3）。萘丁美酮组未观察到严重出血或黏膜坏死[2]。2. 体外细胞毒性：浓度高达100 μM的萘丁美酮在处理72小时后对正常人外周血单核细胞（PBMC）无显著细胞毒性（MTT法：细胞活力≥85% vs. 对照组）[1]。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
非甾体抗炎药（NSAIDs），如萘丁美酮，已被广泛认可为镇痛药。NSAIDs通过降低炎症引起的伤害性神经元的外周和中枢敏化，从而减轻痛觉过敏和异常性疼痛。这种敏化是通过降低外周神经元的动作电位阈值来实现的，从而降低产生疼痛感觉所需的疼痛刺激强度。在中枢神经系统中，背角神经元被激活，同时谷氨酸、降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质的释放增加，从而增强疼痛刺激的传递。与此同时，通常抑制疼痛传递的甘氨酸能神经元受到抑制，这种现象被称为去抑制。 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体活性的增强会导致中枢敏化，使得轻微的疼痛刺激和无害刺激都能在伤害性投射神经元中产生动作电位。非甾体抗炎药（NSAIDs）能有效缓解轻度至中度急性和慢性伤害性疼痛，但其在神经性疼痛中的疗效有限。NSAIDs的抗炎作用是通过抑制血管舒张、降低血管通透性以及抑制内皮细胞释放细胞因子来实现的。这三种作用共同阻止免疫活性细胞迁移至损伤部位，从而防止因损伤部位免疫系统激活而导致的进一步损伤和炎症。前列腺素（PGs）还能调节辅助性T细胞的活化和分化，这种活性被认为在关节炎中具有重要意义。非甾体抗炎药（NSAIDs）的解热作用是通过下丘脑抑制前列腺素（PGs）引起的体温升高而实现的。其他炎症介质激活这一过程依赖于PGs的后续作用，因此NSAIDs也能通过这些介质降低发热。NSAIDs的不良反应与其治疗作用密切相关。炎症中发生的血管舒张作用同样可以调节通过肾入球动脉流向肾脏的血流。NSAIDs因其PGs水平降低而导致肾动脉血管收缩，进而减少肾脏血流量，最终导致肾功能下降，因此被广泛认为是肾毒性药物。胃黏液和碳酸氢根（HCO3-）分泌减少会限制PGs介导的保护作用，从而增加溃疡的风险。最后，COX-2 选择性药物如萘丁美酮可使促血栓和抗血栓前列腺素的生成失衡，导致血小板聚集增加，血栓形成风险增加。 1. 萘丁美酮 (BRL 14777) 是一种非甾体抗炎药 (NSAID)，也是一种前药，在体内代谢为活性形式 6MNA (6-甲氧基-2-萘乙酸)。 6MNA 表现出比母体药物萘丁美酮更强的 COX 抑制活性（尤其是对 COX-2 的选择性）[2] 2. 除了抗炎作用外，萘丁美酮还能通过非 COX 依赖性机制（文献中未明确具体途径）抑制慢性粒细胞白血病细胞（K562、KU812）的增殖并诱导其凋亡，提示其具有作为辅助抗肿瘤药物的潜力[1] 3. 临床上，萘丁美酮用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和其他炎症性疾病。与传统非甾体抗炎药（例如吲哚美辛）相比，其主要优势在于胃肠道毒性较低，这归因于母体药物对胃的刺激性较弱以及其靶向代谢为活性 6MNA [2] |
| 分子式 |
C15H16O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
228.29
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| 精确质量 |
228.115
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| CAS号 |
42924-53-8
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| 相关CAS号 |
Nabumetone-d3;1216770-08-9
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| PubChem CID |
4409
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
371.1±17.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
80-81ºC
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| 闪点 |
165.4±14.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±0.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.576
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| LogP |
2.82
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| tPSA |
26.3
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
2
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
17
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| 分子复杂度/Complexity |
262
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H16O2/c1-11(16)3-4-12-5-6-14-10-15(17-2)8-7-13(14)9-12/h5-10H,3-4H2,1-2H3
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| 化学名 |
4-(6-methoxynaphthalen-2-yl)butan-2-one
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.3804 mL | 21.9020 mL | 43.8039 mL | |
| 5 mM | 0.8761 mL | 4.3804 mL | 8.7608 mL | |
| 10 mM | 0.4380 mL | 2.1902 mL | 4.3804 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01164826 | Completed | Drug: Nabumetone Drug: Relafen |
Healthy | Dr. Reddy's Laboratories Limited | March 2006 | Phase 1 |
| NCT01164813 | Completed | Drug: Nabumetone Drug: Relafen |
Healthy | Dr. Reddy's Laboratories Limited | March 2006 | Phase 1 |
| NCT00864604 | Completed | Drug: Nabumetone 750 mg tablets, single dose | Healthy | Actavis Inc. | April 2007 | Phase 1 |
| NCT00864968 | Completed | Drug: Nabumetone 750 mg tablets, single dose | Healthy | Actavis Inc. | February 2007 | Phase 1 |
| NCT02049606 | Completed | Drug: LAYLA tablet Drug: CENATONE tablet |
Osteoarthritis of the Knee | PMG Pharm Co., Ltd | February 24, 2014 | Phase 4 |
Butanixin
COX-2-IN-56
COX-2-IN-57
COX-2-IN-58
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