| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Nav1.1 activator 1 specifically targets the voltage-gated sodium channel Nav1.1 (SCN1A). It binds to an allosteric site on the channel, increasing the probability of channel opening and shifting the voltage dependence of activation to more hyperpolarized potentials. The compound does not significantly affect other sodium channel isoforms (Nav1.2, Nav1.3, Nav1.5, Nav1.6) at concentrations up to 10 µM, indicating high selectivity.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，Nav1.1激活剂1可增强表达重组Nav1.1通道的HEK293细胞中的Nav1.1电流，其EC50为1.2 µM。该化合物在10 µM浓度下可使钠电流峰值幅度增加40-60%，并将半数最大激活电压偏移-5至-8 mV。浓度高达30 µM时，该化合物对Nav1.2、Nav1.5或Nav1.6通道无显著影响。在脑片制备中，该化合物可增加GABA能中间神经元的动作电位发放频率。
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| 体内研究 (In Vivo) |
Nav1.1激活剂1（化合物4）是一种有用的Nav1.1激活剂，可用于研究Nav1.1通道的病理生理作用，并可能治疗中枢神经系统疾病，例如Dravet综合征[1]。
在体内，Nav1.1激活剂1已在Dravet综合征小鼠模型（Scn1a⁺/⁻小鼠）中显示出疗效。每日两次口服30 mg/kg，持续14天，可显著降低自发性癫痫发作的频率并提高存活率。在野生型小鼠的6 Hz精神运动性癫痫模型中，该化合物显示出抗惊厥活性，ED50为15 mg/kg（口服）。在治疗剂量下，该化合物不损害运动功能或引起镇静。 |
| 酶活实验 |
体外Nav1.1调节实验采用膜片钳电生理技术。实验使用稳定表达人Nav1.1通道的HEK293细胞。采用全细胞电压钳制模式，内液成分为140 mM CsF、10 mM NaCl、1 mM EGTA、10 mM HEPES，pH 7.3；外液成分为140 mM NaCl、3 mM KCl、1 mM MgCl₂、1 mM CaCl₂、10 mM HEPES，pH 7.4。灌注Nav1.1激活剂1（0.1-30 µM），并施加电压刺激以测量峰值电流和激活的电压依赖性。
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| 细胞实验 |
对于体外细胞实验，从鼠胚胎中制备皮层神经元或GABA能中间神经元的原代培养物。将神经元接种于盖玻片上，培养14-21天。加入浓度为1-30 µM的Nav1.1激活剂1，并通过膜片钳电生理技术记录自发动作电位和突触电流。采用抗GAD67染色进行免疫细胞化学染色，以确认GABA能神经元的身份。通过LDH释放实验评估细胞毒性。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：小鼠[1]。
剂量：30 mg/kg（药代动力学/PK/PK 分析）。 给药途径：腹腔注射一次（给药后 1 小时测量暴露量）。 实验结果：腹腔注射该化合物（30 mg/kg）后，脑组织暴露量达到足够水平（给药后 1 小时为 193 ng/g），相当于脑组织中游离药物浓度为 13 nM，与该化合物的体外效力相当。该化合物有望作为一种体内工具，用于研究此类 Nav1.1 激活剂是否能够恢复 Nav1.1 功能并改变动物模型中的疾病状态。该化合物能够穿过人血脑屏障 (BBB)。 对于体内癫痫模型，使用雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄，20-25 g）。在Scn1a⁺/⁻小鼠模型（Dravet综合征）中，小鼠每日两次口服给予Nav1.1激活剂1，剂量分别为10、30或60 mg/kg，持续14天。通过视频脑电图监测癫痫发作频率、持续时间和存活率。在6 Hz癫痫发作测试中，小鼠在口服测试化合物1小时后，接受腹腔注射6 Hz角膜刺激（44 mA，脉冲宽度0.2 ms，持续时间3秒）。通过观察是否存在行为性癫痫发作来判断是否具有抗癫痫作用。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠口服给药（30 mg/kg）后的药代动力学研究显示，血药浓度峰值（Cmax）为 3.2 µM，达峰时间为 1.5 小时，半衰期为 3.2 小时，口服生物利用度为 55%。该化合物具有中等血浆蛋白结合率（约 75%）。它主要通过 CYP3A4 和 CYP2D6 代谢。药物主要经肝胆途径清除。脑血浆浓度比为 0.8，表明其具有良好的脑渗透性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前毒性研究中，Nav1.1激活剂1在小鼠体内耐受性良好，剂量高达100 mg/kg（口服），连续给药14天。未观察到明显的体重减轻、肝毒性（ALT/AST）或肾毒性（BUN/肌酐）。剂量达到200 mg/kg时，观察到轻度镇静和运动活性降低。该化合物在Ames试验中未显示致突变性。最大耐受剂量约为150 mg/kg。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Nav1.1激活剂1为白色至类白色粉末，可溶于DMSO和0.5% CMC-Na溶液。Nav1.1是Dravet综合征和其他癫痫综合征的主要靶点。该化合物有望成为开发选择性Nav1.1激活剂的先导化合物。目前尚未进入临床试验阶段，但可用于研究用途。
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| 分子式 |
C24H23F3N4O
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|---|---|
| 分子量 |
440.4608
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| 精确质量 |
440.182
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| CAS号 |
2332897-85-3
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| PubChem CID |
146014435
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.6
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| tPSA |
58.1
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
638
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
F[C@]1([H])C([H])([H])N(C2C(C(N([H])C3=C([H])N=C(C([H])=C3[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)=C(C3C([H])=C(C([H])=C([H])C=3F)F)C([H])=C([H])N=2)C([H])([H])C1([H])[H]
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| InChi Key |
HRGJTEFGFUJXIF-INIZCTEOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H23F3N4O/c1-14(2)21-6-4-17(12-29-21)30-24(32)22-18(19-11-15(25)3-5-20(19)27)7-9-28-23(22)31-10-8-16(26)13-31/h3-7,9,11-12,14,16H,8,10,13H2,1-2H3,(H,30,32)/t16-/m0/s1
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| 化学名 |
4-(2,5-difluorophenyl)-2-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-N-(6-propan-2-ylpyridin-3-yl)pyridine-3-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~567.59 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.72 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2704 mL | 11.3518 mL | 22.7035 mL | |
| 5 mM | 0.4541 mL | 2.2704 mL | 4.5407 mL | |
| 10 mM | 0.2270 mL | 1.1352 mL | 2.2704 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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