| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 体内研究 (In Vivo) |
在每日分布中，尼替西农（5、10 mg/kg；静脉通路；每周 5 次，持续 6 周）以剂量和时间抑制的方式抑制 HPPD [2]。在 OCA-1A 和 OCA-1B 动物中，尼替西农（4 mg/kg；静脉通路；每天一次；间隔 1 个月）抑制酪氨酸 [3]。在 OCA-1B 模型中，nitisinone（4 mg/kg；每天一次；间隔一个月）增加眼组织黑素体中的黑色素浓度以及头发和虹膜的色素沉着 [3]。注：1 型眼部杂乱性白化病 (OCA1)。 OCA-1A 和 OCA-1B 是 OCA1 的两个变体。虽然一些黑色素是在夜间形成的，但顶部缺乏功能性酪氨酸酶，因此缺乏黑色素[3]。
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| 细胞实验 |
细胞活力测定[1]
细胞类型：人原代成纤维细胞 (HFb) 测试浓度： 0.01-10 μM 孵育时间： 72 h 尼替西农（0.01-10 μM；72 h）以剂量依赖性方式促进酪氨酸积累[1]。 实验结果：在人类细胞培养物中，酪氨酸在细胞内大量积累。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性Wistar大鼠（120-150 g）[2]。
剂量：5、10 mg/kg。 给药途径：灌胃（po）；每周5天，持续6周。 实验结果：大鼠肝脏中的HPPD以剂量和时间依赖的方式受到抑制。（大鼠肝脏动物模型，用0-200 nM尼替西酮孵育3分钟）。 动物/疾病模型：C57BL/6J小鼠（野生型小鼠）、Tyrc-2J/c-2J小鼠（OCA-1A模型）和Tyrc-h/ch小鼠（OCA-1B模型）（均为3至4月龄）[3]。 剂量： 4 mg/kg 给药途径： 口服（灌胃）；每日一次；隔日一次，持续1个月。 实验结果： 在OCA-1A和OCA-1B模型中，1个月后血浆酪氨酸水平较安慰剂对照组升高4至6倍。在OCA-1B模型中，虹膜色素沉着增加，新生毛发区域的色素沉着也增加。OCA-1B模型中色素性黑素体的数量显著增加。经尼替西酮治疗的母鼠所产的Tyrc-h/ch幼鼠的虹膜表现出广泛的色素沉着。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
胶囊剂和液体剂型在血浆浓度-时间曲线和最大血浆浓度 (Cmax) 方面具有生物等效性。 生物半衰期 约 54 小时 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
1型酪氨酸血症是一种罕见疾病，使用尼替西酮的临床经验有限。治疗期间可能出现血清转氨酶水平轻度升高，但通常程度较轻（低于正常值上限[ULN]的3倍），即使不调整剂量也常常自行恢复正常。转氨酶升高通常不伴有症状，也不会引起血清碱性磷酸酶或胆红素水平升高，因此很少需要调整剂量。目前尚无关于尼替西酮治疗酪氨酸血症或用于治疗其他酪氨酸代谢紊乱（如尿黑酸症）的实验研究中出现临床上明显的肝损伤的报告。 可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。 妊娠期和哺乳期用药 ◉ 哺乳期用药概述 一位母亲的两个纯母乳喂养婴儿的血药浓度远低于治疗范围，且从产后首次测量值下降至哺乳第二周的水平。婴儿未出现不良反应，生长发育正常。如果母亲需要使用尼替西酮，则无需停止母乳喂养。在获得更多数据之前，建议监测母乳喂养婴儿血液中尼替西酮、酪氨酸和琥珀酰丙酮的浓度。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 一名患有 1 型酪氨酸血症的患者，除低酪氨酸和苯丙氨酸饮食外，还服用尼替西酮，剂量为每日 40 mg 或每日 0.44 mg/kg。她在第一次怀孕期间和产后继续服用该药物。在第二次怀孕期间，尼替西酮的剂量在妊娠第 11 周增加到每日 60 mg，在第 28 周增加到每日 80 mg，并在产后继续服用该剂量。两个婴儿在产后均纯母乳喂养 2 周。他们未出现不良反应，生长发育正常。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
尼替西酮是一种环己酮类化合物，其结构为环己烷-1,3-二酮在2位被2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰基取代。它用于治疗1型遗传性酪氨酸血症。尼替西酮是一种EC 1.13.11.27（4-羟苯丙酮酸双加氧酶）抑制剂。它属于环己酮类化合物、C-硝基化合物、(三氟甲基)苯类化合物和甲磺草酮类化合物。
尼替西酮是一种合成的可逆性4-羟苯丙酮酸双加氧酶抑制剂。它用于治疗1型遗传性酪氨酸血症。其商品名为Orfadin。 尼替西酮是一种4-羟苯丙酮酸双加氧酶抑制剂。尼替西酮的作用机制是作为羟苯丙酮酸双加氧酶抑制剂、细胞色素P450 2C9抑制剂、细胞色素P450 2E1诱导剂、有机阴离子转运体1抑制剂和有机阴离子转运体3抑制剂。 尼替西酮是一种酪氨酸分解代谢抑制剂，用于治疗1型遗传性酪氨酸血症，该病中酪氨酸代谢中间产物的积累会导致严重的进行性肝肾损伤。尼替西酮与轻度、短暂的血清转氨酶升高有关，但尚未发现与临床上明显的急性肝损伤或黄疸病例相关。 药物适应症 用于辅助治疗1型遗传性酪氨酸血症，配合酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制。 FDA标签 用于治疗确诊为1型遗传性酪氨酸血症（HT1）的成人和儿童（任何年龄段）患者，需联合酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制。 用于治疗确诊为1型遗传性酪氨酸血症（HT1）的成人和儿童患者，需联合酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制。 Orfadin适用于治疗1型遗传性酪氨酸血症（HT1）成人和儿童（任何年龄段）患者。确诊为遗传性酪氨酸血症 1 型 (HT 1) 并结合饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的限制。尿黑酸症 (AKU) Orfadin 适用于治疗成人尿黑酸症 (AKU) 患者。 治疗 1 型酪氨酸血症 作用机制 尼替西酮是 4-羟苯丙酮酸双加氧酶的竞争性抑制剂，该酶是酪氨酸分解代谢途径中富马酰乙酰乙酸水解酶 (FAH) 的上游酶。尼替西酮通过抑制遗传性酪氨酸血症1型（HT-1）患者体内酪氨酸的正常分解代谢，防止分解代谢中间产物马来酰乙酰乙酸和富马酰乙酰乙酸的积累。 药效学 遗传性酪氨酸血症1型是由于酪氨酸分解代谢途径中的最后一个酶——富马酰乙酰乙酸酶（FAH）缺乏所致。尼替西酮通过阻止分解代谢中间产物的生成来抑制酪氨酸的分解代谢。在HT-1患者中，这些分解代谢中间产物会转化为有毒的代谢产物琥珀酰丙酮和琥珀酰乙酰乙酸，从而导致观察到的肝肾毒性。琥珀酰丙酮还可以抑制卟啉合成途径，导致 5-氨基乙酰丙酸积累，这是一种神经毒素，是 HT-1 特有的卟啉症危象的罪魁祸首。 |
| 分子式 |
C14H10F3NO5
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|---|---|
| 分子量 |
329.23
|
| 精确质量 |
329.051
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| CAS号 |
104206-65-7
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| PubChem CID |
115355
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
486.2±45.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
129-131°C
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| 闪点 |
247.9±28.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.2 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.535
|
| LogP |
1.37
|
| tPSA |
97.03
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
23
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| 分子复杂度/Complexity |
524
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
MVOGOEKATQJYHW-CIAYNJNFSA-M
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| InChi Code |
InChI=1S/C38H50N6O9S.K/c1-6-22-19-38(22,35(47)43-54(49,50)25-13-14-25)42-32(45)29-18-24-20-44(29)34(46)31(37(2,3)4)41-36(48)53-30-16-21(30)10-8-7-9-11-27-33(52-24)40-28-17-23(51-5)12-15-26(28)39-27;/h6,12,15,17,21-22,24-25,29-31H,1,7-11,13-14,16,18-20H2,2-5H3,(H3,41,42,43,45,47,48);/q;+1/p-1/t21-,22-,24-,29+,30-,31-,38-;/m1./s1
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| 化学名 |
potassium ((1R,2S)-1-((33R,35S,91R,92R,5S)-5-(tert-butyl)-17-methoxy-4,7-dioxo-2,8-dioxa-6-aza-1(2,3)-quinoxalina-3(3,1)-pyrrolidina-9(1,2)-cyclopropanacyclotetradecaphane-35-carboxamido)-2-vinylcyclopropane-1-carbonyl)(cyclopropylsulfonyl)amide
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| 别名 |
MK5172 K; MK 5172 potassium; MK-5172 potassium, Trade name: Zepatier.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~41.67 mg/mL (~126.57 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0374 mL | 15.1870 mL | 30.3739 mL | |
| 5 mM | 0.6075 mL | 3.0374 mL | 6.0748 mL | |
| 10 mM | 0.3037 mL | 1.5187 mL | 3.0374 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02750345 | COMPLETEDWITH RESULTS | Drug: Nitisinone Drug: Nitisinone Baked Tablet Drug: Orfadin |
Hereditary Tyrosinemia, Type I | Cycle Pharmaceuticals Ltd. | 2016-03 | Phase 1 |
| NCT02323529 | COMPLETED | Drug: Nitisinone | Hereditary Tyrosinemia, Type I | Swedish Orphan Biovitrum | 2014-12 | Phase 3 |
| NCT01857362 | COMPLETEDWITH RESULTS | Drug: Nitisinone 20 mg Drug: Nitisinone 10 mg |
Healthy | Swedish Orphan Biovitrum | 2013-05 | Phase 1 |
| NCT01682538 | COMPLETEDWITH RESULTS | Drug: Nitisinone, capsule Drug: Nitisinone, suspension |
Healthy Volunteers | Swedish Orphan Biovitrum | 2012-08 | Phase 1 |
| NCT02320084 | COMPLETED | Drug: Nitisinone | Hereditary Tyrosinemia, Type I | Swedish Orphan Biovitrum | 2013-09 |
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