Progesterone Receptor
The primary target of Norethindrone is the progesterone receptor (PR), a nuclear receptor that mediates the effects of progesterone. By binding to the progesterone receptor, norethindrone activates or represses the transcription of target genes, leading to progestogenic effects. These effects include the suppression of ovulation, thickening of cervical mucus, and changes in the endometrial lining. The compound also has weak androgenic activity due to its binding to the androgen receptor, and weak estrogenic activity due to its metabolism to ethinyl estradiol.

炔诺酮（也称19-去甲睾酮衍生物）主要具有孕激素活性而非雄激素活性，同时具有一定的雌激素和抗雌激素活性。它缺少C19甲基，并在C17位被乙炔基取代。（来源：）与Org 2058（100%）相比，炔诺酮对孕激素受体的结合和转录激活活性强两倍，而对其他激素的结合和转录激活活性则弱五到八倍。炔诺酮对雄激素受体（5α-二氢睾酮，100%）的结合和转录激活活性分别为3.2%和1.1%，对雌激素受体（雌二醇，100%）无活性，对糖皮质激素受体（地塞米松，100%）的活性低于1%。[2]血清刺激或雌二醇 (0.1 nM) 诱导的 MCF-7 细胞增殖分别被炔诺酮 (1 nM) 抑制 41% 和 34%。[3] 炔诺酮 (50 nM) 对大鼠成骨细胞的增殖、分化和矿化过程具有显著影响，这种影响由雌激素受体介导，并模拟雌二醇的作用。[4]
体外实验表明，炔诺酮与孕激素受体具有高亲和力结合。其活性通常使用放射性配体结合试验，以细胞裂解液或纯化的受体蛋白进行测定。功能性检测，例如报告基因检测，用于评估孕激素受体介导的转录活性，从而评价该化合物的激动剂活性。该化合物对子宫内膜细胞增殖和分化的影响已在体外使用子宫内膜细胞系进行了研究。利用适当的受体结合和功能测定来评估其较弱的雄激素和雌激素活性。

炔诺酮在体内表现出激素活性。在孕激素试验（McPhail试验）、雄激素试验（Hershberger试验）、雌激素试验（Allen-Doisy试验）以及孕激素和雌激素联合试验（排卵抑制试验）中，皮下注射炔诺酮的平均活性剂量（MAD）分别为0.63 mg/kg、2.5 mg/kg、4 mg/kg和0.235 mg/kg。口服炔诺酮的MAD分别为0.25 mg/kg、20 mg/kg、8 mg/kg和12 mg/kg。[2] 炔诺酮对骨吸收和骨形成均有影响。在卵巢切除（OVX）和卵巢未切除（SO）小鼠中，炔诺酮（80 μg/天）可减少骨吸收，同时促进雌二醇刺激的骨内膜骨形成。 (5) 在去势小鼠中，用于预防骨质疏松症的激素疗法剂量的炔诺酮对骨矿物质流失具有轻微的保护作用。(6)
体内，炔诺酮用于激素避孕和激素替代疗法。作为一种孕激素，它通过抑制垂体分泌促性腺激素来抑制排卵。它还会引起宫颈粘液和子宫内膜的变化，从而阻止精子穿透和着床。在激素替代疗法中，它与雌激素联合使用以预防子宫内膜增生。该化合物还用于治疗子宫内膜异位症、异常子宫出血和闭经。

炔诺酮的体外酶/受体结合试验包括使用表达孕激素受体（PR-A 和 PR-B）的细胞裂解液或纯化受体蛋白进行放射性配体结合研究。竞争性结合试验使用放射性标记的孕激素配体（例如 [3H]R5020）来确定化合物对受体的亲和力 (Ki)。针对其他类固醇激素受体（雄激素受体、雌激素受体、糖皮质激素受体、盐皮质激素受体）的选择性分析用于评估化合物的特异性。功能性试验用于测量受体介导的转录活性，以确认化合物的激动剂活性。

在检测试剂盒培养基中，将约1000个MCF-7细胞接种于96孔板的每个孔中。然后将细胞在含有经葡聚糖和活性炭处理的血清的培养基中培养三天。之后，将孔板完全替换为炔诺酮，并继续培养七天。为了模拟连续联合激素替代疗法（HRT），细胞用0.1 nM雌二醇和0.1 nM炔诺酮的组合处理七天。七天培养期后，使用ATP化学敏感性试验来量化细胞增殖。简而言之，该试验通过测量ATP和荧光素酶存在下荧光素的生物发光反应来确定增殖过程中发出的光量。
炔诺酮的体外细胞试验在表达孕激素受体的细胞系中进行，例如T47D乳腺癌细胞或子宫内膜细胞系。将细胞用不同浓度的炔诺酮处理，并通过报告基因检测或测量孕酮反应基因的表达来评估孕酮受体介导的转录活性。使用适当的检测方法评估细胞增殖和分化。这些检测证实炔诺酮在细胞环境中与其靶点结合，并产生预期的孕激素效应。

大鼠：将七只体重200-210克的Sprague-Dawley雌性大鼠单独笼养，其中六只作为对照组，饲养于光线充足的动物房内，饲养时间为上午9:00至晚上9:00。连续两周，每只接受醋酸炔诺酮治疗的大鼠每天喂食35微克。动物房内提供充足的水和高碳水化合物的鼠粮。
在动物模型中开展炔诺酮的体内动物研究，以评估其避孕和激素作用。在雌性大鼠或兔子中，评估该化合物抑制排卵和着床的能力。通过组织病理学检查评估子宫内膜的变化。进行药代动力学研究，以确定该化合物的口服生物利用度、半衰期和组织分布。这些研究证实炔诺酮在体内有效，并提供了有关其治疗潜力的信息。

吸收、分布和排泄
单次口服炔诺酮后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 5.39 至 7.36 ng/mL，达峰时间 (Tmax) 为 1 至 2 小时。单次口服后的 AUC0-24 值约为 30 至 37 ng·h/mL。炔诺酮的口服生物利用度约为 64%。经皮给药时，炔诺酮可很好地被皮肤吸收，24 小时内达到稳态浓度，稳态血浆峰浓度 (Cmax) 为 617 至 1060 pg/mL。炔诺酮通常以醋酸炔诺酮的形式制剂，口服后可完全且迅速地脱乙酰化为炔诺酮——醋酸炔诺酮在体内的分布与口服炔诺酮相同。服用放射性标记的炔诺酮后，略多于50%的给药剂量经尿液排出，20-40%经粪便排出。炔诺酮的分布容积约为4 L/kg。硫酸盐代谢物和少量原药会分布到乳汁中。炔诺酮的血浆清除率估计为0.4 L/hr/kg，固有清除率约为73-81 L/h。炔诺酮与性激素结合球蛋白（SHBG）的结合率为36%，与白蛋白的结合率为61%。炔诺酮的分布容积约为4 L/kg。炔诺酮的血浆清除率约为0.4 L/hr/kg。在25只BALB/c小鼠皮下植入含有40%炔诺酮和60%胆固醇的缓释片76-77周后，炔诺酮的估计吸收量为3.6至15.9 μg/天（平均7.7 μg/天）。兔子主要通过尿液排泄炔诺酮代谢物……而大鼠则通过胆汁排泄80%……有关炔诺酮的吸收、分布和排泄的更完整数据（共8项），请访问HSDB记录页面。代谢/代谢物
炔诺酮广泛代谢，主要在……炔诺酮在肝脏中通过A环部分或完全还原为多种代谢物。参与此过程的主要酶是3α-和3β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）以及5α-和5β-还原酶。 5α-还原代谢物，包括5α-二氢炔诺酮及其衍生物，似乎具有生物活性，而5β-还原代谢物似乎没有活性。炔诺酮及其代谢物也广泛以结合物形式存在——大多数血浆代谢物为硫酸盐结合物，而大多数尿液代谢物为葡萄糖醛酸苷结合物。血浆中的主要代谢物是3α,5α-四氢炔诺酮的二硫酸盐结合物和单硫酸盐结合物，而尿液中的主要代谢物是3α,5β-四氢炔诺酮的葡萄糖醛酸苷和/或硫酸盐结合物。炔诺酮也部分通过细胞色素P450酶系统代谢，主要由CYP3A4催化，CYP2C19、CYP1A2和CYP2A6的催化活性较低。这些反应产生的代谢物尚未完全阐明。炔诺酮经历广泛的生物转化，主要通过还原反应，随后进行硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合。循环代谢物主要为硫酸盐，而尿液代谢物主要为葡萄糖醛酸苷。炔诺酮发生广泛的A环还原反应，生成二氢炔诺酮和四氢炔诺酮代谢物，这些代谢物可发生结合反应；它还可能发生芳构化。绝经后妇女口服相对较大剂量的醋酸炔诺酮或炔诺酮后，血清炔雌醇水平降低。根据炔雌醇和炔诺酮的药时曲线下面积（AUC）值，结果表明，炔诺酮在5 mg和10 mg剂量下转化为炔雌醇的平均转化率分别为0.7%和1.0%。作者计算得出，口服每毫克醋酸炔诺酮约含6微克炔雌醇。同样，研究表明，口服5毫克炔诺酮相当于每毫克炔诺酮约含4微克炔雌醇。
炔诺酮与犬肝微粒体孵育后，产生炔诺酮的4β,5β-环氧化物和6-氧代炔诺酮衍生物作为次要代谢物……
兔肝匀浆……催化炔诺酮脱炔基化，生成代谢物雌二醇-4-烯-3,17-二酮。
有关炔诺酮代谢物（共7种代谢物）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
已知的炔诺酮人体代谢产物包括炔诺酮-O-葡萄糖醛酸苷。
它主要在肝脏代谢。炔诺酮代谢广泛，主要通过还原反应。它还会发生硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合反应。循环代谢物主要为硫酸盐，而尿液代谢物主要为葡萄糖醛酸苷。
消除途径：炔诺酮主要以代谢物的形式经尿液和粪便排出。
半衰期：8.51 ± 2.19 小时（健康女性单次给药后）
生物半衰期
炔诺酮的估计半衰期为 8 至 10 小时。
单次服用 AYGESTIN 后，炔诺酮的平均末端消除半衰期约为 9 小时。
在 6 名女性静脉注射 3H-炔诺酮醋酸酯后，于不同时间间隔检测了血浆半衰期、最大清除率 (MCR) 和血浆代谢物水平。醋酸炔诺酮的消失曲线显示，其在初始阶段迅速消失，平均半衰期为7.5分钟，随后消失速度减慢，半衰期为51.5小时。醋酸炔诺酮的平均代谢清除率（MCR）为495升/天。静脉注射后，醋酸炔诺酮迅速代谢。主要代谢产物炔诺酮的平均半衰期为34.8小时。在24小时内的所有时间间隔内，炔诺酮的浓度均高于醋酸炔诺酮，并在24至48小时之间达到平衡。消除半衰期（双组分模型β相）为4.8至12.8小时（平均7.6小时），口服和静脉给药之间无显著差异。
炔诺酮的药代动力学特性表明，其分子量为298.42，分子式为C20H26O2。该化合物口服有效，生物利用度良好。它在肝脏中通过还原、羟基化和结合反应代谢。其半衰期约为5-8小时。该化合物在血浆中与蛋白质高度结合。储存时，应在适宜的条件下保存以保持稳定性。

毒性概述
孕激素可自由扩散进入靶细胞并与孕激素受体结合。靶细胞包括女性生殖道、乳腺、下丘脑和垂体。一旦与受体结合，孕激素会减缓下丘脑促性腺激素释放激素 (GnRH) 的释放频率，并抑制排卵前黄体生成素 (LH) 的激增。相互作用：在评估避孕失败时，应考虑同时使用抗生素和口服避孕药的情况。本文介绍并讨论了一例18岁女性意外怀孕的病例，该患者患有严重的葡萄球菌皮肤感染和潜在的慢性肉芽肿性疾病。她曾接受半合成青霉素（每6小时服用500毫克苯唑西林钠）治疗6周，并报告停经40天。她当时正在服用口服避孕药（1毫克炔诺酮/0.035毫克雌二醇）。血清β亚单位人绒毛膜促性腺激素（hCG）检测证实她怀孕。仔细查看她的避孕药包装和抗生素处方后，确认她确实严格按照医嘱服用了这两种药物。她、她的男友和家人都接受了咨询，并进行了治疗性流产。对于长期服用抗生素的青少年，建议采用其他避孕方法或采取额外的避孕措施。……在一项随机、双向交叉研究中，20名健康女性受试者分别接受了A组或B组的治疗。A组治疗包括单次服用含有1毫克炔诺酮和35微克炔雌醇的OrthoNovum。 B组治疗方案为每日两次服用125 mg波生坦，持续7天，并在第7天同时服用炔诺酮和炔雌醇。在服用口服避孕药期间，测定了炔诺酮和炔雌醇的血浆浓度。在未服用波生坦的情况下，炔诺酮和炔雌醇的药代动力学特征如下：Cmax和AUC0-∞值（95% CI）分别为9.8 (8.1, 11.9) ng/mL和72.9 (57.0, 93.1) ng·hr/mL，以及53.0 (47.0, 59.9) pg/mL和758 (655, 878) pg·hr/mL。同时服用波生坦不影响Cmax，但显著降低了炔诺酮和炔雌醇的AUC，分别降低了13.7%（-23.5，-2.6）和31.0%（-40.5，-20.2）。个体受试者中炔诺酮和炔雌醇AUC的最大降幅分别为56%和66%。波生坦可降低健康女性受试者体内炔诺酮和炔雌醇的AUC。接受波生坦治疗的患者应考虑激素避孕药疗效降低的可能性。本研究探讨了苯妥英钠治疗对7只健康雌性恒河猴血浆炔诺酮（NET）浓度的影响。在开始苯妥英钠治疗前，每只猴子口服0.5 mg NET，两周后静脉注射相同剂量。在两项实验中，均在24小时内频繁测量血浆NET浓度。猴子每日口服苯妥英钠，持续四周以上。通过血浆苯妥英钠浓度测量证实了苯妥英钠的吸收。在持续苯妥英钠治疗期间，猴子再次口服0.5 mg NET，两周后静脉注射NET，并重复采集血样。在整个苯妥英钠治疗期间，血浆NET浓度始终低于治疗前水平。无论药物是静脉注射还是口服，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）均下降至治疗前AUC的55%。在苯妥英钠治疗期间，未观察到血浆半衰期的变化。这些结果提示，服用苯妥英钠治疗癫痫的女性应同时服用更高剂量的口服避孕药，以确保避孕效果。本研究考察了8名女性在服用利福平（450-600 mg/天）期间及停药一个月后炔诺酮的药代动力学。结果显示，利福平显著降低了单次1 mg炔诺酮的AUC，从37.8 ± 13.1 ng/mL·hr降至21.9 ± 5.9 ng/mL·hr（p < 0.01）。炔诺酮的血浆半衰期（β相）也从6.2 ± 1.7小时降至3.2 ± 1.0小时（p < 0.0025）。在另一名长期服用口服避孕药的女性中，利福平使12小时血浆炔诺酮浓度从12.3 ng/mL降至2.3 ng/mL。利福平显著增加了安替比林的清除率、6β-羟基皮质醇的排泄量以及血浆γ-谷氨酰转移酶的活性，但这些变化与肝微粒体酶诱导参数之间无显著相关性。利福平治疗期间，安替比林清除率的增加百分比与炔诺酮AUC的降低百分比之间存在显著相关性。利福平治疗期间炔诺酮药代动力学的变化与利福平已知的酶诱导作用一致。有关炔诺酮相互作用（共8种）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。非人类毒性值：小鼠口服LD50：6 g/kg。炔诺酮的毒理学信息来源于其临床应用。常见副作用包括恶心、体重增加、乳房胀痛和情绪变化。严重不良事件包括血栓栓塞性疾病、肝功能障碍以及某些癌症风险增加。有血栓栓塞性疾病史、肝病史或激素敏感性癌症的患者禁用该化合物。

[1]. Maturitas . 2003 Dec 10:46 Suppl 1:S7-S16.

[2]. J Steroid Biochem Mol Biol . 2000 Nov 15;74(4):213-22.

[3]. J Br Menopause Soc. 2003 Mar;9(1):36-8.

[4]. J Endocrinol . 2007 Jun;193(3):493-504.

[5]. J Bone Miner Res . 1993 Feb;8(2):219-30.

[6]. Prague Med Rep . 2006;107(4):401-8.

治疗用途
AYGESTIN 是一种口服合成避孕药，一种合成孕激素。它适用于治疗继发性闭经、子宫内膜异位症以及由激素失衡引起的异常子宫出血，但不包括黏膜下肌瘤或子宫癌等器质性病变。AYGESTIN 不适用于、不推荐或不批准与绝经后妇女的雌激素疗法同时使用以保护子宫内膜。/美国产品标签包含/ 口服避孕药适用于选择使用本产品作为避孕方法以防止怀孕的女性。/美国产品标签包含/ 仅含孕激素的口服避孕药适用于预防怀孕。/美国产品标签包含/ 有关炔诺酮（6 种类型）治疗用途的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。药物警告：兽用：在标记的大鼠、猴子和狗中观察到胎儿雄性化，与人类的情况类似。妊娠期间过量服用也可能导致胎儿死亡、致畸和延迟分娩。吸烟会增加口服避孕药引起严重心血管副作用的风险。这种风险会随着年龄的增长和大量吸烟（每天15支或更多）而增加，尤其是在35岁以上的女性中。强烈建议服用口服避孕药的女性不要吸烟。炔诺酮与其他孕激素一样，可引起突破性出血、点滴出血、月经量改变、闭经、宫颈糜烂和分泌物改变、水肿、体重增加或减轻、胆汁淤积性黄疸、伴或不伴瘙痒的过敏性皮疹、黄褐斑或妊娠斑以及抑郁。在炔诺酮治疗期间出现突破性出血或不规则阴道出血应怀疑非功能性原因。对于不明原因阴道出血的患者，应进行全面的诊断程序。有关炔诺酮（共 44 条）药物警告的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
炔诺酮是一种合成口服孕激素，用于避孕或治疗其他激素相关疾病，例如更年期症状和子宫内膜异位症。作为一种合成孕激素，炔诺酮的作用与内源性孕激素类似，但效力显著更高。它作用于盆腔，改变宫颈和子宫内膜的功能，并通过抑制垂体激素影响卵泡成熟和排卵。服用复方口服避孕药的患者患乳腺癌的风险略有增加，一些证据表明，服用仅含孕激素的避孕药也存在类似的风险。因此，开始服用激素避孕药的患者应被告知此风险，并定期进行乳房自检，以检查是否有肿块。
炔诺酮（诺雷替酮）是一种合成孕激素，用于激素避孕和激素替代疗法。它是一种孕激素受体激动剂。该化合物还用于治疗子宫内膜异位症、异常子宫出血和闭经。炔诺酮可通过处方获得，也可从科研化学品供应商处购买用于科研用途。

C20H26O2

298.4192

298.193

C, 80.50; H, 8.78; O, 10.72

68-22-4

Norethindrone (Standard);68-22-4;Norethindrone-d6;2376036-05-2

6230

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

447.0±45.0 °C at 760 mmHg

205-206 °C(lit.)

190.5±21.3 °C

0.0±2.5 mmHg at 25°C

1.577

3.38

37.3

1

2

1

22

594

6

O([H])[C@@]1(C#C[H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]2([H])[C@]3([H])C([H])([H])C([H])([H])C4=C([H])C(C([H])([H])C([H])([H])[C@]4([H])[C@@]3([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]21C([H])([H])[H])=O

VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N

InChI=1S/C20H26O2/c1-3-20(22)11-9-18-17-6-4-13-12-14(21)5-7-15(13)16(17)8-10-19(18,20)2/h1,12,15-18,22H,4-11H2,2H3/t15-,16+,17+,18-,19-,20-/m0/s1

(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one

Utovlan; Norethindrone; 19-nor-17α-ethynyltestosterone; Norethisterone

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 25~60 mg/mL (83.8~201.1 mM)
Ethanol: ~5 mg/mL (~16.8 mM)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (8.38 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。