Progesterone Receptor

炔诺酮，也称为 19-去甲睾酮衍生物，主要是孕激素而非雄激素，具有一些雌激素和抗雌激素活性。它缺少 C19 甲基并具有 C17 乙炔基取代。 （来源：）与 Org 2058 (100%) 相比，NET 中的黄体酮受体结合和反式激活活性强两倍，比 NET 弱五到八倍。 NET对雄激素受体（5α-二氢睾酮100％）的结合和反式激活活性分别为3.2％和1.1％，对雌激素受体（雌二醇100％）没有结合和反式激活活性，对糖皮质激素受体（地塞米松100％）低于1％ ).[2]血清刺激或雌二醇 (0.1 nM) 诱导的 MCF-7 增殖被炔诺酮 (1 nM) 分别抑制 41% 和 34%。[/3] 对大鼠成骨细胞增殖、分化和矿化过程产生显着影响通过炔诺酮 (50 nM)，它由雌激素受体介导并模仿雌二醇的作用。 [4]

炔诺酮在体内表现出激素特性。孕激素试验 (McPhail)、雄激素试验 (Hershberger)、雌激素试验 (Allen–Doisy) 以及孕激素和雌激素试验（排卵抑制试验）中 MNorethisterone sc 的平均活性剂量 (MAD) 分别为 0.63 mg/kg 、2.5mg/kg、4mg/kg和0.235mg/kg。口服时，MAD为0.25mg/kg、20mg/kg、8mg/kg和12mg/kg。 **[2]** 骨吸收和形成均受炔诺酮的影响。在 SO 和 OVX 小鼠中，炔诺酮（80 μg/天）可减少骨吸收，同时促进雌二醇刺激的骨内骨形成。 (5) 在去势小鼠中，用于预防骨质疏松症的激素治疗剂量的炔诺酮对骨矿物质流失具有轻微的保护作用。 (6)

在测定试剂盒培养基中，96 孔板每孔接种大约 1000 个 MCF-7 细胞。然后将细胞在含有已用葡聚糖和木炭处理过的血清的培养基中孵育三天。之后，孔中仅填充炔诺酮，并孵育 7 天。将细胞用 0.1 nM 雌二醇和 0.1 nM 炔诺酮的组合处理 7 天，以模拟连续联合 HRT。 ATP 化学敏感性测试用于量化 7 天潜伏期后的细胞增殖。简而言之，通过测量荧光素在 ATP 和荧光素酶存在下的生物发光反应来确定增殖过程中发出的光量。

实验鼠：将七只Sprague-Dawley雌性大鼠（200-210克）单独饲养于笼中，其中六只作为对照组。饲养时间为上午9:00至晚上9:00，地点为光线充足的动物房。连续两周，每只接受醋酸炔诺酮治疗的大鼠每天喂食35微克。动物房内提供充足的水和高碳水化合物的鼠粮。

吸收、分布和排泄
单次口服炔诺酮后，其血药浓度峰值（Cmax）为 5.39 至 7.36 ng/mL，达峰时间（Tmax）为 1 至 2 小时。单次口服给药后的 AUC0-24 值约为 30 至 37 nghr/mL。炔诺酮的口服生物利用度约为 64%。经皮给药时，炔诺酮能被皮肤良好吸收，24 小时内达到稳态浓度，稳态血药浓度峰值（Cmax）为 617 至 1060 pg/mL。炔诺酮通常以醋酸炔诺酮的形式配制，口服后可完全且迅速地脱乙酰化为炔诺酮——醋酸炔诺酮的体内分布与口服炔诺酮无异。
服用放射性标记的炔诺酮后，略多于50%的给药剂量经尿液排出，20-40%经粪便排出。
炔诺酮的分布容积约为4 L/kg。炔诺酮的硫酸盐代谢物以及少量原药均可分布到乳汁中。
炔诺酮的血浆清除率估计为0.4 L/hr/kg，固有清除率约为73-81 L/h。
炔诺酮与性激素结合球蛋白（SHBG）的结合率为36%，与白蛋白的结合率为61%。炔诺酮的分布容积约为 4 L/kg。
炔诺酮的血浆清除率约为 0.4 L/hr/kg。
在 25 只 BALB/c 小鼠皮下植入含有 40% 炔诺酮和 60% 胆固醇的缓释片 76-77 周后，炔诺酮的吸收量估计为 3.6 至 15.9 μg/天（平均 7.7 μg/天）。
兔子主要通过尿液排泄炔诺酮代谢物……而大鼠则有 80% 通过胆汁排泄……。
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代谢/代谢物
炔诺酮广泛代谢，主要在……炔诺酮在肝脏中经A环部分或完全还原转化为多种代谢物。主要参与该过程的酶是3α-和3β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）以及5α-和5β-还原酶。5α-还原代谢物，包括5α-二氢炔诺酮及其衍生物，似乎具有生物活性，而5β-还原代谢物则似乎没有活性。炔诺酮及其代谢物也广泛存在结合物——大多数血浆代谢物为硫酸盐结合物，而大多数尿液代谢物为葡萄糖醛酸苷结合物。血浆中的主要代谢产物是3α,5α-四氢炔诺酮的二硫酸盐结合物和3α,5β-四氢炔诺酮的单硫酸盐结合物，而尿液中的主要代谢产物是3α,5β-四氢炔诺酮的葡萄糖醛酸苷和/或硫酸盐结合物。炔诺酮还可通过细胞色素P450酶系统进行一定程度的代谢，主要由CYP3A4催化，CYP2C19、CYP1A2和CYP2A6的催化作用则较小。这些反应产生的代谢产物尚未完全阐明。炔诺酮经历广泛的生物转化，主要通过还原反应，随后进行硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合。循环中的代谢物主要为硫酸盐，而尿液代谢物则以葡萄糖醛酸苷为主。炔诺酮发生广泛的A环还原反应，生成二氢炔诺酮和四氢炔诺酮代谢物，这些代谢物可发生结合反应；它也可发生芳构化。绝经后妇女口服相对较大剂量的醋酸炔诺酮或炔诺酮后，血清中炔雌醇水平较低。根据测定的炔雌醇和炔诺酮的药时曲线下面积（AUC）值，结果表明，炔诺酮转化为炔雌醇的平均转化率在5 mg和10 mg剂量下分别为0.7%和1.0%。作者计算得出，这相当于每毫克醋酸炔诺酮口服约6微克炔雌醇。同样，研究表明，口服 5 mg 炔诺酮相当于每毫克炔诺酮约 4 μg 炔雌醇。
炔诺酮与犬肝微粒体孵育后，得到炔诺酮的 4β,5β-环氧化物和一种 6-氧代炔诺酮衍生物作为次要代谢物……。
兔肝匀浆……催化炔诺酮的脱炔基化，生成代谢物雌-4-烯-3,17-二酮。
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炔诺酮已知的人体代谢物包括炔诺酮-O-葡萄糖醛酸苷。
主要在肝脏代谢。炔诺酮广泛代谢，主要通过还原反应。它还会发生硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合。循环中的代谢物主要为硫酸盐，而尿液中的代谢物主要为葡萄糖醛酸苷。
消除途径：炔诺酮主要以代谢物的形式经尿液和粪便排泄。
半衰期：8.51±2.19（健康女性单次给药后）

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生物半衰期
炔诺酮的半衰期估计值在8-10小时之间。
单次服用AYGESTIN后，炔诺酮的平均末端消除半衰期约为9小时。
在6名女性静脉注射3H-炔诺酮醋酸酯后，研究了不同时间间隔的血浆半衰期、最大清除率（MCR）和血浆代谢物水平。醋酸炔诺酮的消失曲线显示，其初始阶段快速消失，平均半衰期为7.5分钟，随后缓慢消失，半衰期为51.5小时。醋酸炔诺酮从血浆中清除的平均代谢清除率（MCR）为495升/天。静脉注射后，醋酸炔诺酮迅速代谢。主要代谢产物炔诺酮从血浆中消失的平均半衰期为34.8小时。在24小时内的所有时间间隔内，炔诺酮的浓度均高于醋酸炔诺酮，并在24至48小时之间达到平衡。
消除半衰期（双组分模型β相）范围为4.8至12.8小时（平均7.6小时），口服和静脉给药之间无显著差异。

毒性概述
孕激素可自由扩散进入靶细胞并与孕激素受体结合。靶细胞包括女性生殖道、乳腺、下丘脑和垂体。一旦与受体结合，孕激素会减缓下丘脑促性腺激素释放激素 (GnRH) 的释放频率，并抑制排卵前黄体生成素 (LH) 的峰值。

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相互作用
在评估避孕失败时，应考虑同时使用抗生素和口服避孕药的情况。本文介绍并讨论了一例18岁女性意外怀孕的病例，该患者患有严重的葡萄球菌皮肤感染和潜在的慢性肉芽肿性疾病。她已接受半合成青霉素（每6小时500毫克苯唑西林钠）治疗6周，并自述40天未来月经。她当时正在服用口服避孕药（1毫克炔诺酮/0.035毫克雌二醇）。血清β亚单位人绒毛膜促性腺激素检测结果证实她已怀孕。仔细查阅她的避孕药包装和抗生素处方可知，她确实严格按照医嘱服用了这两种药物。她、她的男友和家人都接受了咨询；并进行了治疗性流产。对于长期服用抗生素的青少年，建议她们采用不同的避孕方法或额外的避孕措施。
……在一项随机、双向交叉研究中，20名健康女性受试者分别接受了A组和B组的治疗。A组治疗包括单次服用含有1毫克炔诺酮和35微克炔雌醇的OrthoNovum。 B组治疗方案包括服用波生坦125 mg，每日两次，连续7天，并在第7天同时服用炔诺酮和炔雌醇。在服用口服避孕药期间测量血浆中炔诺酮和炔雌醇的浓度。在未服用波生坦的情况下，炔诺酮和炔雌醇的药代动力学特征分别为：Cmax和AUC0-∞值（95% CI）分别为9.8 (8.1, 11.9) ng/mL和72.9 (57.0, 93.1) ng·hr/mL，以及53.0 (47.0, 59.9) pg/mL和758 (655, 878) pg·hr/mL。同时服用波生坦不影响Cmax，但显著降低了炔诺酮和炔雌醇的AUC，分别降低了13.7%（-23.5，-2.6）和31.0%（-40.5，-20.2）。单个受试者中炔诺酮和炔雌醇AUC的最大降幅分别为56%和66%。波生坦会降低健康女性受试者体内炔诺酮和炔雌醇的AUC。对于接受波生坦治疗的患者，应考虑激素避孕药疗效降低的可能性。
本研究在7只健康雌性恒河猴中探讨了苯妥英钠治疗对血浆炔诺酮（NET）浓度的影响。在开始苯妥英钠治疗前，每只猴子口服0.5 mg NET，两周后静脉注射相同剂量。两次实验中，均在24小时内频繁测量了血浆中NET的浓度。猴子每日口服苯妥英钠，持续4周以上。通过血浆苯妥英钠浓度测定证实了苯妥英钠的吸收。在继续接受苯妥英钠治疗期间，猴子再次口服0.5 mg NET，2周后静脉注射NET，并重复进行血液采样。在苯妥英钠治疗期间，血浆NET浓度始终低于治疗前水平。无论静脉注射还是口服给药，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）均降至治疗前AUC的55%。苯妥英钠治疗期间未发现血浆半衰期的变化。本研究结果提示，服用苯妥英钠抗癫痫药物的女性应服用较高剂量的口服避孕药，以确保避孕效果。
本研究对8名女性在利福平（450-600 mg/天）治疗期间及治疗后一个月内的炔诺酮药代动力学进行了研究。结果显示，利福平显著降低了单次服用1 mg炔诺酮的AUC，从37.8 ± 13.1 ng/mL·hr降至21.9 ± 5.9 ng/mL·hr（p < 0.01）。炔诺酮的血浆半衰期（β相）也从6.2 ± 1.7小时降至3.2 ± 1.0小时（p < 0.0025）。在另一名长期服用口服避孕药的女性中，利福平使12小时血浆炔诺酮浓度从12.3 ng/mL降至2.3 ng/mL。利福平显著增加了安替比林清除率、6β-羟基皮质醇排泄量和血浆γ-谷氨酰转肽酶活性，但这些肝微粒体酶诱导指标的变化之间无显著相关性。利福平治疗期间，安替比林清除率的增加百分比与炔诺酮AUC的降低百分比之间存在显著相关性。利福平治疗期间炔诺酮药代动力学的变化与利福平已知的酶诱导作用相符。
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非人类毒性值
小鼠口服LD50 6 g/kg

[1]. Maturitas . 2003 Dec 10:46 Suppl 1:S7-S16.

[2]. J Steroid Biochem Mol Biol . 2000 Nov 15;74(4):213-22.

[3]. J Br Menopause Soc. 2003 Mar;9(1):36-8.

[4]. J Endocrinol . 2007 Jun;193(3):493-504.

[5]. J Bone Miner Res . 1993 Feb;8(2):219-30.

[6]. Prague Med Rep . 2006;107(4):401-8.

治疗用途
口服合成避孕药；合成孕激素
AYGESTIN适用于治疗继发性闭经、子宫内膜异位症以及因激素失衡引起的异常子宫出血，且排除器质性病变，例如黏膜下肌瘤或子宫癌。AYGESTIN不适用于、不推荐或不批准与绝经后妇女的雌激素疗法同时使用以保护子宫内膜。/美国产品标签包含/
口服避孕药适用于选择使用本产品作为避孕方法的女性预防妊娠。/美国产品标签包含/
仅含孕激素的口服避孕药适用于预防妊娠。 /包含于美国产品标签/
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药物警告
兽用：已观察到标记大鼠、猴子和犬的胎儿雄性化，与人类的情况相同。妊娠期间过量服用也可能导致胎儿死亡、致畸和延迟分娩。
吸烟会增加口服避孕药引起严重心血管副作用的风险。这种风险会随着年龄的增长和大量吸烟（每天15支或更多）而增加，在35岁以上的女性中尤为显著。强烈建议服用口服避孕药的女性不要吸烟。
炔诺酮与其他孕激素一样，可能引起突破性出血、点滴出血、月经量改变、闭经、宫颈糜烂和分泌物改变、水肿、体重增加或减轻、胆汁淤积性黄疸、伴或不伴瘙痒的过敏性皮疹、黄褐斑或妊娠斑以及精神抑郁。
在炔诺酮治疗期间出现突破性出血或不规则阴道出血时，应考虑非功能性原因。对于不明原因的阴道出血患者，应进行充分的诊断程序。
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药效学
炔诺酮是一种合成口服孕激素，用于避孕或治疗其他激素相关疾病，例如更年期症状和子宫内膜异位症。作为一种合成孕激素，炔诺酮的作用与内源性孕激素类似，但效力要高得多。它作用于盆腔，改变宫颈和子宫内膜功能，并通过抑制垂体激素来影响卵泡成熟和排卵。服用复方口服避孕药的患者患乳腺癌的风险略有增加，一些证据表明，仅含孕激素的避孕药也存在类似风险。因此，开始服用激素避孕药的患者应被告知这一风险，并定期进行乳房自检，以检查是否有肿块发育。

C20H26O2

298.4192

298.193

C, 80.50; H, 8.78; O, 10.72

68-22-4

Norethindrone (Standard);68-22-4;Norethindrone-d6;2376036-05-2

6230

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

447.0±45.0 °C at 760 mmHg

205-206 °C(lit.)

190.5±21.3 °C

0.0±2.5 mmHg at 25°C

1.577

3.38

37.3

1

2

1

22

594

6

O([H])[C@@]1(C#C[H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]2([H])[C@]3([H])C([H])([H])C([H])([H])C4=C([H])C(C([H])([H])C([H])([H])[C@]4([H])[C@@]3([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]21C([H])([H])[H])=O

VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N

InChI=1S/C20H26O2/c1-3-20(22)11-9-18-17-6-4-13-12-14(21)5-7-15(13)16(17)8-10-19(18,20)2/h1,12,15-18,22H,4-11H2,2H3/t15-,16+,17+,18-,19-,20-/m0/s1

(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one

Utovlan; Norethindrone; 19-nor-17α-ethynyltestosterone; Norethisterone

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 25~60 mg/mL (83.8~201.1 mM)
Ethanol: ~5 mg/mL (~16.8 mM)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (8.38 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。