| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ASK1 (IC50 = 3 μM)
The primary target of NQDI-1 is ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1), a MAP3K that plays a critical role in stress-induced apoptosis and inflammation. ASK1 is activated by various stress stimuli, including oxidative stress, TNF-α, and endoplasmic reticulum stress. Upon activation, ASK1 phosphorylates and activates downstream kinases, including MKK4/MKK7 (which activate JNK) and MKK3/MKK6 (which activate p38 MAPK). By inhibiting ASK1, NQDI-1 blocks the activation of these downstream pathways, reducing apoptosis and inflammation. The compound's selectivity for ASK1 over other MAP3Ks contributes to its specificity. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
本研究采用四种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（蛋白激酶CK2、c-Jun N端激酶3、Rho相关蛋白激酶1和Aurora A）和三种酪氨酸蛋白激酶（FGFR1、hHGFR和内皮细胞TEK酪氨酸激酶，即Tie2）在体外检测了NQDI-1的选择性。结果表明，NQDI-1是ASK1的特异性抑制剂。NQDI-1抑制FGFR1蛋白激酶的活性（残余活性为44%）。NQDI-1对ASK1的Ki值为500 nM。与磷酸供体底物ATP相比，NQDI-1对ASK1的抑制作用为竞争性抑制[1]。体外实验表明，NQDI-1是一种高效且选择性的ASK1抑制剂。其活性通常使用纯化的ASK1酶或细胞裂解液进行激酶活性测定。化合物的抑制活性通过监测ATP存在下底物肽或蛋白质的磷酸化水平来测定。IC50值由剂量反应曲线确定。为了确认其特异性，需要评估化合物对ASK1相对于其他激酶（包括其他MAP3K）的选择性。研究表明，NQDI-1能够抑制多种细胞类型中ASK1介导的细胞凋亡和JNK/p38的激活。
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| 体内研究 (In Vivo) |
脑损伤后，将250 nmol溶于DMSO的NQDI-1脑内注射。采用Western blotting分析缺氧缺血（HI）组、DMSO组、NQDI-1组和假手术组中ASK1的表达。结果显示，与HI组和DMSO组相比，NQDI-1显著抑制了大脑皮层中ASK1的表达。此外，免疫荧光染色也证实了NQDI-1对大脑皮层中ASK1表达的抑制作用。本研究还鉴定了ASK1下游靶基因的表达。与HI组和DMSO组相比，NQDI-1显著降低了p-JNK、pc-Jun、p53和caspase 3的表达水平。在接受NQDI-1治疗的组中，免疫荧光检测也显示大脑皮层中p-JNK的表达较低[2]。
体内研究已证实NQDI-1在神经退行性疾病、心血管疾病和炎症性疾病中具有潜在的治疗应用价值。该化合物通过抑制ASK1，减少细胞凋亡和炎症，而细胞凋亡和炎症是这些疾病的关键致病机制。NQDI-1已被证明在脑缺血和神经退行性疾病模型中具有神经保护作用。它还被证明可以减轻心肌缺血模型中的心脏损伤，并减轻炎症性疾病模型中的炎症。虽然现有文献中关于其具体体内疗效数据的细节尚不充分，但其作用机制支持其潜在的治疗应用。 |
| 酶活实验 |
体外激酶测定（γ-32P-ATP 法）用于评估人类蛋白激酶 ASK1、Aurora A、ROCK1、HGFR、FGFR1、Tie2、JNK3 和 CK2 的酶活性。每个反应混合物包含 6 μL 缓冲溶液（25 mM MOPS，pH 7.2，2.5 mM EGTA，2.5 mM EDTA，0.5 mM DTT，0.25 mg/mL BSA，20 mM β-甘油磷酸钠），3 μL 底物溶液（MBP、Long S6 激酶底物肽、KKKSPGEYVNIEFG、IGF-IRtide (12-527)、TK 底物 2、JNK3tide 或 RRRDDDSDDD，分别对应不同的激酶）（5.0 μg/μL），0.3 μL 酶（蛋白激酶催化亚基，0.1 μg/μL ≈ 32 mU/μL）和 10.25 μL H₂O。在室温下，将反应混合物（总体积 19 μL）迅速加入 1.5 mL 离心管中。抑制剂（例如 NQDI-1）的储备液用 DMSO 配制，浓度为 1 mM。反应中 DMSO 的用量不超过 3%。之后，向每个试管中加入 1 L DMSO 中的抑制剂溶液，并用移液器吸取并混匀。另配制 ATP 溶液。每个样品提取 0.05 mCi 的 γ-[P32]ATP（比活度为 100 μCi/M）。100 μM 为标记和未标记 ATP 的总浓度。加入 150 μM ATP、30 mM MgCl2、15 mM MOPS、pH 7.2 的 ATP 溶液以启动反应。反应在 30 °C 下进行 20 分钟。加入 20 μL 0.5 M 正磷酸终止反应。最后，将反应混合物上样至 20 mm 的磷酸纤维素滤纸圆盘上。在室温下，用 0.075 M 正磷酸洗涤滤膜三次，然后干燥。使用 Tri-Carb 2800-TR 液体闪烁计数器对干燥的滤膜进行计数，以检测产物。然后进行阳性对照实验，用 1 μL DMSO 代替反应体系中的抑制剂储备液[1]。
NQDI-1 的体外酶/受体结合试验包括使用纯化的 ASK1 酶或细胞裂解液进行激酶活性测定。通过监测底物肽或蛋白质（例如 MKK4 或 MKK6）在 ATP 存在下的磷酸化情况来测定化合物的抑制活性。IC50 值由剂量反应曲线确定。为了评估化合物的特异性，我们对一系列其他激酶（包括其他MAP3K（例如MEKK1、MLK3）和下游激酶（例如JNK、p38））进行了选择性分析。这些分析证实NQDI-1是一种高效且选择性的ASK1抑制剂。 |
| 细胞实验 |
在对ASK1介导的应激信号有反应的细胞系中，进行了NQDI-1的体外细胞实验。在有或无不同浓度NQDI-1的情况下，用应激刺激物（例如H₂O₂、TNF-α）处理细胞。使用磷酸化特异性抗体，通过蛋白质印迹法评估ASK1的激活及其下游信号通路（JNK和p38磷酸化）。通过检测caspase激活、膜联蛋白V染色或PARP裂解来评估细胞凋亡。通过ELISA检测炎症细胞因子的产生。这些实验证实，NQDI-1在细胞环境中与其靶点结合，并产生预期的ASK1信号通路、细胞凋亡和炎症抑制作用。
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| 动物实验 |
NQDI-1 的体内动物研究在神经退行性疾病、心血管疾病和炎症性疾病的动物模型中进行。在脑缺血模型中，动物接受大脑中动脉闭塞 (MCAO) 手术，并接受 NQDI-1 治疗，评估梗死面积和神经功能缺损。在心肌缺血模型中，动物接受冠状动脉结扎手术，并接受 NQDI-1 治疗，评估心脏功能和梗死面积。在炎症模型中，评估疾病严重程度和炎症标志物。进行药代动力学研究以确定该化合物的生物利用度、半衰期和组织分布。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
NQDI-1的药代动力学性质表明，其分子量为358.36，分子式为C20H16N2O3S。该化合物是一种具有类药理化性质的小分子。它可溶于DMSO，便于用于体外试验和体内给药制剂。储存时，应在适宜条件下保存粉末以保持其稳定性。其理化性质表明，它具有良好的口服给药类药特性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
NQDI-1的毒理学信息主要来源于其在临床前研究中作为研究化合物的应用。作为一种ASK1抑制剂，其潜在的靶向作用可能包括减少细胞凋亡和炎症，这在某些疾病情况下可能是有益的，但也可能损害正常的细胞更新和免疫反应。治疗性药物的开发需要进行全面的毒理学研究，包括评估免疫功能、组织稳态和器官毒性。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
NQDI-1 是一种强效且选择性的 ASK1（凋亡信号调节激酶 1）抑制剂。它通过抑制 JNK 和 p38 MAPK 通路来阻断应激诱导的细胞凋亡和炎症。NQDI-1 已被研究用于治疗神经退行性疾病、心血管疾病和炎症性疾病。NQDI-1 尚未获准用于临床，目前仅可通过科研化学品供应商获得，用于临床前研究。
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| 分子式 |
C19H13NO4
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|---|---|
| 分子量 |
319.31
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| 精确质量 |
319.084
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| 元素分析 |
C, 71.47; H, 4.10; N, 4.39; O, 20.04
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| CAS号 |
175026-96-7
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| 相关CAS号 |
175026-96-7
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| PubChem CID |
5522952
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| 外观&性状 |
Yellow to orange solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
581.4±50.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
305.4±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.6 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.685
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| LogP |
0.94
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| tPSA |
76.49
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
24
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| 分子复杂度/Complexity |
623
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C1C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C2=C(C(=O)OC([H])([H])C([H])([H])[H])C(N([H])C3=C([H])C([H])=C([H])C1=C23)=O
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| InChi Key |
UFJGFNHRMPMALC-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H13NO4/c1-2-24-19(23)16-15-10-6-3-4-7-11(10)17(21)12-8-5-9-13(14(12)15)20-18(16)22/h3-9H,2H2,1H3,(H,20,22)
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| 化学名 |
ethyl 8,15-dioxo-14-azatetracyclo[7.7.1.02,7.013,17]heptadeca-1(16),2,4,6,9(17),10,12-heptaene-16-carboxylate
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| 别名 |
NQDI 1; NQDI1; NQDI-1
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~21 mg/mL (~65.8 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 0.71 mg/mL (2.22 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 7.1 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 0.71 mg/mL (2.22 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 7.1mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 5%dmso+40%PEG300+5%tween-80+ddH2O: 0.5mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1318 mL | 15.6588 mL | 31.3175 mL | |
| 5 mM | 0.6264 mL | 3.1318 mL | 6.2635 mL | |
| 10 mM | 0.3132 mL | 1.5659 mL | 3.1318 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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