| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Ki: 0.45 nM (NEP), 0.64 nM (ACE)[1]; IC50: 8 nM (NEP), 5 nM (ACE)[2]
Omapatrilat targets two metalloproteases: angiotensin-converting enzyme (ACE) and neutral endopeptidase (NEP, also known as neprilysin). ACE is responsible for converting angiotensin I to the vasoconstrictor angiotensin II, while NEP degrades vasodilatory natriuretic peptides including atrial natriuretic peptide (ANP) and brain natriuretic peptide (BNP). Omapatrilat binds to both enzymes with high affinity, with Ki values of 0.64 nM for ACE and 0.45 nM for NEP. This dual inhibition produces vasodilation through both reduced angiotensin II production (via ACE inhibition) and increased natriuretic peptide levels (via NEP inhibition). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
奥马曲拉（Ki=0.45、25、0.64、250 nM）对ECE1的抑制作用较弱，但对NEP、NEP2和ACE具有显著的抑制活性，对APP也具有中等强度的抑制活性[1]。根据体外放射自显影法，使用NEP和ACE抑制剂的特异性放射性配体125I-RB104和125I-MK351A，辛帕曲拉（10 mg/kg）可分别在24小时内快速有效地抑制肾脏NEP和ACE的活性[4]。体外实验表明，奥马曲拉对ACE和NEP均具有强效抑制作用，Ki值低至纳摩尔级（ACE为0.64 nM，NEP为0.45 nM）。该化合物对这两种金属蛋白酶的选择性高于其他相关酶。酶动力学研究证实，奥马曲拉特可作为血管紧张素转换酶（ACE）和利钠肽（NEP）的竞争性抑制剂。在细胞系统中，该化合物的双重抑制作用可降低血管紧张素II的生成并增加利钠肽水平，从而降低血管收缩、减少醛固酮分泌并增强钠排泄。这些体外研究结果确立了奥马曲拉特作为血管肽酶抑制剂的典型地位。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在多种血浆肾素活性不同的动物模型中，奥马曲拉均表现出显著的降压作用。在食蟹猴实验中，它还能显著增加尿钠、心钠素（ANP）和环磷酸鸟苷（cGMP）的排泄。奥马曲拉可在10至24小时内使平均动脉压（MAP）较基线降低约40 mmHg。在第三天，与对照组相比，每日一次口服100 μM/kg奥马曲拉可使收缩压降低38 mmHg [2]。奥马曲拉常用于心力衰竭和高血压相关的实验研究。研究表明，长期口服奥马曲拉可改善ANP诱导的内皮非依赖性血管舒张，并降低主动脉渗漏和动脉粥样硬化斑块的形成[3]。在大鼠中，奥马曲拉可显著降低血浆血管紧张素转换酶（ACE）水平并增加血浆肾素活性[4]。体内实验表明，奥马曲拉在动物模型和人体受试者中均具有显著的降压作用。在大鼠模型中，奥马曲拉（Omapatrilat）给药后10至24小时内，平均动脉压（MAP）可降低约40 mmHg。该化合物的双重作用机制比单独使用ACE抑制剂更能全面控制血压，因为NEP抑制剂可阻止利钠肽的降解，而利钠肽有助于血管舒张和钠排泄。奥马曲拉已在治疗高血压和心力衰竭的临床试验中得到研究，结果显示其能有效降低血压并改善血流动力学参数。
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| 酶活实验 |
奥马曲拉的体外酶/受体结合试验采用纯化酶和荧光或显色底物来测定其对血管紧张素转换酶（ACE）和中性粒细胞弹性蛋白酶（NEP）活性的抑制作用。ACE抑制试验使用马尿酰组氨酰亮氨酸（HHL）作为底物，反应产物经衍生化后通过荧光法或高效液相色谱法（HPLC）进行定量。NEP抑制试验使用戊二酰-丙氨酰-丙氨酰-苯丙氨酸-2-萘酰胺作为底物，释放的2-萘胺通过荧光法测定。IC50和Ki值由剂量-反应曲线确定。针对其他金属蛋白酶（例如内皮素转化酶、基质金属蛋白酶）的选择性分析证实了其靶点特异性。结合动力学（kon、koff）可通过表面等离子共振（SPR）进行评估。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验在表达ACE和/或NEP的细胞系中进行，以评估奥马曲拉对酶活性的功能抑制作用。用奥马曲拉处理细胞后，通过ELISA或LC-MS/MS检测血管紧张素I转化为血管紧张素II（ACE活性）或利钠肽降解（NEP活性）。通过检测基因表达（例如，醛固酮合成酶、BNP）或第二信使水平（例如，利钠肽信号通路中的cGMP）的变化，可以评估该化合物对下游信号通路（包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统和利钠肽信号通路）的影响。
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| 动物实验 |
在啮齿类高血压模型（自发性高血压大鼠、DOCA-盐诱导高血压大鼠）和心力衰竭模型中，开展了奥马曲拉的体内动物研究。动物通过灌胃给予不同剂量的奥马曲拉，并采用尾套法或遥测法测量血压。评估包括心输出量、每搏输出量和血管阻力在内的血流动力学参数。检测利钠肽水平、血浆肾素活性、血管紧张素II水平和醛固酮水平以确认药物靶点结合情况。在代谢笼实验中评估肾功能（肾小球滤过率、钠排泄量）。通过超声心动图和生存分析评估奥马曲拉在心力衰竭模型中的疗效。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
奥马曲拉的绝对口服生物利用度为20%至30%，且其吸收不受食物摄入的影响。代谢/代谢物 肝脏 奥马曲拉具有良好的口服生物利用度，吸收良好，且在临床前和临床研究中显示出良好的药代动力学特征。口服给药后，该化合物可达到治疗血浆浓度，其半衰期适合每日一次或两次给药。奥马曲拉在肝脏代谢，其代谢物主要经肾脏排泄。该化合物的双重机制可在整个给药间隔内持续降低血压。包括Cmax、Tmax、AUC、生物利用度和半衰期在内的详细药代动力学参数已在多种动物和人体临床试验中得到表征。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
奥马曲拉特（Omapatrilat）经过了广泛的临床前和临床毒理学研究。尽管该化合物在临床试验中显示出降低血压的疗效，但由于其血管性水肿的发生率高于ACE抑制剂单药治疗，最终导致研发终止。血管性水肿是ACE抑制剂的已知类效应，ACE和NEP抑制剂联合使用可能比单独使用ACE抑制剂更能显著提高缓激肽水平，从而导致风险升高。临床前毒理学研究评估了该化合物的急性毒性、重复给药毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性。该化合物在动物体内的治疗剂量安全性总体良好，但临床安全性问题最终导致了研发终止。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
奥马曲拉是一种二肽。奥马曲拉是一种在研药物，可同时抑制中性内肽酶 (NEP) 和血管紧张素转换酶 (ACE)。抑制 NEP 可提高利钠肽水平，增加尿钠排泄，扩张血管，并降低前负荷和心室重构。由于担心血管性水肿，该药物尚未获得 FDA 批准。奥马曲拉是一种具有降压作用的血管肽酶抑制剂。奥马曲拉通过抑制血管紧张素转换酶 (ACE) 和中性内肽酶 (NEP) 发挥作用。ACE 抑制可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而减少血管收缩。中性内肽酶 (NEP) 抑制剂可抑制多种内源性血管活性肽（例如缓激肽和 P 物质）的水解。由于 NEP 是降解利钠肽的主要酶，因此 NEP 抑制剂也会导致利钠肽循环增加。最终，这两种作用均会导致血管舒张。药物适应症：奥马曲拉用于治疗高血压。作用机制：奥马曲拉与血管紧张素转换酶 (ACE) 和中性内肽酶 (NEP) 结合。这会导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统生成减少，并增加利钠肽循环。药效学：奥马曲拉用于治疗高血压。它是一种血管肽酶抑制剂，可同时抑制血管紧张素转换酶 (ACE) 和中性内肽酶 (NEP)。奥马曲拉（Omatricilla）通过抑制血管紧张素转换酶（ACE）的活性来降低血压，ACE可引起血管收缩。然而，与其他药物不同，奥马曲拉还能抑制另一种名为中性内肽酶（NEP）的酶，NEP有助于血管舒张。对于通常对ACE抑制剂反应不佳的盐敏感性高血压患者，奥马曲拉比ACE抑制剂赖诺普利更有效。
奥马曲拉（Omapatrilat，BMS-186716）是一种强效的口服活性双重ACE和NEP抑制剂，属于血管肽酶抑制剂类药物。它最初是为治疗高血压和心力衰竭而开发的。其对ACE和NEP的Ki值分别为0.64 nM和0.45 nM。由于存在血管性水肿风险，该药物的临床开发已终止。该化合物仍然是研究肾素-血管紧张素系统和利钠肽降解联合抑制的重要研究工具。目前尚未获得任何监管机构的批准。 |
| 分子式 |
C19H24N2O4S2
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|---|---|
| 分子量 |
408.53486
|
| 精确质量 |
408.117
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| 元素分析 |
C, 55.86; H, 5.92; N, 6.86; O, 15.67; S, 15.70
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| CAS号 |
167305-00-2
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| PubChem CID |
656629
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| 外观&性状 |
White to gray solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
724.2±60.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
391.8±32.9 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.645
|
| LogP |
1.65
|
| tPSA |
150.81
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
27
|
| 分子复杂度/Complexity |
568
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
O=C([C@@H]1CCC[C@](N21)([H])SCC[C@H](NC([C@@H](S)CC3=CC=CC=C3)=O)C2=O)O
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| InChi Key |
LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H24N2O4S2/c22-17(15(26)11-12-5-2-1-3-6-12)20-13-9-10-27-16-8-4-7-14(19(24)25)21(16)18(13)23/h1-3,5-6,13-16,26H,4,7-11H2,(H,20,22)(H,24,25)/t13-,14-,15-,16-/m0/s1
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| 化学名 |
(4S,7S,10aS)-4-((S)-2-mercapto-3-phenylpropanamido)-5-oxooctahydro-2H-pyrido[2,1-b][1,3]thiazepine-7-carboxylic acid
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| 别名 |
BMS 186716; Vanlev; Omapatrilat; 167305-00-2; BMS-186,716; Vanlev; Omapatrilate; BMS186716; BMS-186716;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。 (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 31 mg/mL (~75.88 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 4.25 mg/mL (10.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 42.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4478 mL | 12.2390 mL | 24.4780 mL | |
| 5 mM | 0.4896 mL | 2.4478 mL | 4.8956 mL | |
| 10 mM | 0.2448 mL | 1.2239 mL | 2.4478 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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