| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| Other Sizes |
|
描述：帕呋拉米定（Pafuramidine），曾用名DB289，是呋喃脒（Furamidine，DB75）的口服生物利用度较高的前药，呋喃脒最初是为治疗人类非洲锥虫病而开发的。帕呋拉米定的毒性低于以往的二脒类药物，例如喷他脒（pentamidine）。迄今为止，人体试验表明，帕呋拉米定总体耐受性良好，并且对卡氏肺囊虫肺炎具有临床活性。DB289是一种很有前景的新型抗疟化合物，有望成为新型抗疟药物组合的重要组成部分。
| 靶点 |
DNA (active metabolite DB75 binds strongly to the minor groove of DNA at AT-rich sites and weakly by intercalation at GC sites; interferes with pathogen’s DNA-dependent enzymes, possibly topoisomerase II). [1]
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Caco-2 人结肠癌细胞单层渗透性研究：呋喃脒 (DB75) 具有亲水性，带有两个正电荷，可通过细胞旁途径低效地穿过单层细胞。相比之下，帕呋喃脒（O-甲基脒肟基团掩盖了正电荷）具有亲脂性，其跨细胞转运效率比呋喃脒高 85 倍。外排泵似乎不参与帕呋喃脒的转运，而呋喃脒的转运可能涉及一种不会减弱顶端至基底外侧转运的外排泵。[3] - DB75（帕呋喃脒的活性代谢物）对恶性疟原虫 3D7 的抗疟活性：42 小时 IC₅₀ = 128 ± 51 nM；66 小时 IC₅₀ = 139 ± 43 nM； 96 小时后，浓度为 3.7 ± 0.76 nM（使用同步环状体培养物）。[4]
- 通过棋盘格微量稀释生长试验评估了 DB75 与 11 种抗疟药物（阿莫地喹、青蒿素、阿托伐醌、阿奇霉素、氯喹、克林霉素、甲氟喹、哌喹、吡咯萘啶、他非诺喹、四环素）的联合作用。所有组合均显示出无差异的相互作用（部分抑制浓度之和 [ΣFIC] 范围为 0.88 至 1.31），未观察到拮抗或协同作用。阳性对照（阿托伐醌 + 丙胍）显示出协同作用（ΣFIC = 0.63）。克林霉素在 42 小时和 66 小时表现出双相剂量反应，但在 96 小时观察到无相关性（ΣFIC = 1.09 ± 0.16）。[4] |
| 体内研究 (In Vivo) |
感染锥虫的猴子可通过口服帕呋拉定（1–10 mg/kg）治疗5至10天而痊愈[1]。在一些感染布氏锥虫的小鼠中，口服呋喃西林（2.5–100 mg/kg；口服；4–5天）可治愈[5]。
在静脉注射10⁴个布氏锥虫罗得西亚株KETRI 2537的非洲绿猴（Chlorocebus aethiops）中，从感染后第7天（早期）开始，连续5天口服帕呋拉定（10 mg/kg），可完全治愈所有3只猴子。较低剂量：3 mg/kg，连续5天，治愈了3只猴子中的1只；1 mg/kg，连续5天，未治愈3只猴子中的任何一只。对于晚期感染（感染后第14天或第28天开始治疗，剂量为10 mg/kg，疗程10天），治愈率分别为1/3（第14天开始治疗）和0/3（第28天开始治疗），表明其穿过血脑屏障的能力有限。[1] - 在一项针对早期冈比亚结核病昏睡病患者的3期随机、开放标签临床试验（n=273）中，口服帕呋脒（100 mg，每日两次，疗程10天）在治疗后12个月的合并治愈/可能治愈率为89%（118/133），而肌注喷他脒（4 mg/kg，每日一次，疗程7天）的治愈/可能治愈率为95%（123/129）。帕呋脒的疗效不劣于喷他脒（95%置信区间的上限不超过15%）。 24个月时，帕呋拉米定组的治愈率为84%（113/135），喷他脒组的治愈率为89%（116/130）。[2] |
| 细胞实验 |
Caco-2细胞单层通透性测定：将细胞培养成模拟人肠道上皮屏障的模型。测定了帕呋脒和呋喃脒跨单层细胞的转运，以确定其增强口服生物利用度的机制。帕呋脒（亲脂性，带掩蔽电荷）的跨细胞转运速率比呋喃脒（亲水性，细胞旁路）高85倍。评估了外排泵的参与情况，但未发现帕呋脒参与外排泵的参与。[3]
- 酵母（酿酒酵母）研究：DB75被证实定位于线粒体，导致线粒体膜电位崩溃，并抑制线粒体呼吸，其机制可能是通过抑制电子传递。DB75是一种比喷他脒更有效的呼吸链抑制剂。 [3] - 抗疟药物敏感性试验（微量稀释棋盘法）：将恶性疟原虫3D7株培养于96孔板中。在42小时试验中，将疟原虫暴露于DB75及其配体药物的系列稀释液中；通过[³H]次黄嘌呤掺入量（在最后18-24小时加入）来测量疟原虫的生长情况。在66小时试验中，使用0.4%的疟原虫浓度，并在最后18小时加入[³H]次黄嘌呤。在96小时试验中，使用同步化的环状体期培养物（山梨醇同步化），并在最后48小时加入[³H]次黄嘌呤。计算部分抑制浓度（FIC），并确定FIC总和（ΣFIC）。协同作用定义为 ΣFIC ≤ 0.63，拮抗作用定义为 ΣFIC > 2.0，无差异作用定义为 ΣFIC ≈ 1。[4] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 非洲绿猴（静脉注射10⁴锥虫感染）[1]
剂量： 1、3、10 mg/kg（第1/2/3组）；10 mg/kg（第4/5组） 给药途径： 口服；第1/2/3组连续给药5天（感染后第7天开始）；第4组连续给药10天（感染后第14天开始）；第5组连续给药10天（感染后第28天开始）。治疗后持续监测180天。 实验结果： 10 mg/kg组的3只猴子全部治愈，监测期间未见复发。第 4 组的三只猴子在给药第 5 天均有寄生虫感染，但在治疗后 180 天的监测中，仅有两只猴子血液中未检测到寄生虫。第 5 组的三只猴子在给药第 4 天均有寄生虫感染，但在治疗后 180 天的监测结束时，仅有两只猴子血液中未检测到锥虫。 动物/疾病模型：雌性 NMRI 小鼠（腹腔注射 (ip) 感染 2 × 10⁴ STIB900 血流型）[5] 剂量： 2.5、5、25 和 50 mg/kg 给药途径： 口服；持续 4 天（从感染后第 4 天开始） 实验结果： 25 和 50 mg/kg 剂量组治愈了所有四只小鼠。 动物/疾病模型： 雌性 NMRI 小鼠（腹腔注射 2 × 10⁴ GVR35 血流型）[5] 剂量： 25、50 和 100 mg/kg 给药途径： 口服；持续5天（从感染后第21天开始） 实验结果：在GVR35中枢神经系统模型中显示出良好的中枢神经系统活性，100 mg/kg剂量下5只小鼠中有3只被治愈。 罗得西亚锥虫感染的非洲绿猴模型：将10⁴个锥虫静脉注射感染2.5-4.5 kg的非洲绿猴（雌雄均有）。帕呋脒配制成1%的蒸馏水悬浮液，其中含有0.5% (w/v)羧甲基纤维素钠和0.1% (w/v)吐温80，储存于4°C，并在3天内使用。该悬浮液通过灌胃针每日一次口服给药，连续5天或10天，剂量分别为1、3或10 mg/kg体重。治疗分别于感染后第7天（早期，1-3组）、第14天（4组）或第28天（5组）开始。监测包括每周进行体格检查，并在治疗后28天内采集血液和脑脊液（CSF）样本，之后每2周采集一次，直至治疗后100天，然后每月采集一次，直至180天。寄生虫血症通过湿片检查、血细胞比容离心法（HCT）和小鼠接种试验（MIT）进行测定。脑脊液检查内容包括锥虫和白细胞。[1] - III期临床试验：患者（≥12岁，≥30 kg，冈比亚结核病早期）按1:1的比例随机分组，分别接受口服帕呋脒100 mg，每日两次，疗程10天，或肌注喷他脒4 mg/kg，每日一次，疗程7天。纳入研究对象包括孕妇、哺乳期妇女和青少年（12-15岁）。治疗后3、6、12、18和24个月进行随访检查（血液、淋巴结穿刺、脑脊液）。基线、治疗后6、12、18个月以及怀疑复发时进行腰椎穿刺。疗效终点根据世界卫生组织（WHO）标准定义（治愈、可能治愈、可能复发、复发、死亡）。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
帕呋拉米定是一种口服前药，在肝脏中转化为活性化合物DB75（呋喃西林）。其增强的口服活性归因于前药口服吸收的改善，其中阳离子功能被掩盖。在猴子中观察到其穿过血脑屏障的能力有限（对晚期中枢神经系统感染无效）。[1] 在一项I期研究（已引用）中，健康志愿者每日两次口服100毫克帕呋拉米定，持续14天；所附文献中未提供详细的药代动力学参数。由于在治疗剂量下DB289向DB75的转化率不成比例，因此无法使用更高剂量来提高疗效。[2]
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在非洲绿猴中，帕呋拉米定（剂量高达 10 mg/kg，疗程 5-10 天）耐受性良好（未提供具体的毒性数据）。[1] 在 III 期临床试验（n=273）中，帕呋拉米定组（82%）治疗期间（第 1-11 天）不良事件的总体发生率显著低于喷他脒组（99%）（p<0.05）。帕呋拉米定的常见不良事件包括：发热（30.9%）、低血压（44.1%）、头痛（14.0%）、头晕（6.6%）和低血糖（5.9%）。与喷他脒相比，帕呋拉米定组的肝胆检查率（7% vs 77%）、肾脏/泌尿系统检查率（2% vs 9%）和葡萄糖代谢紊乱发生率（6% vs 18%）均较低。帕呋拉米定组中有3例患者在治疗后约8周出现肾小球肾炎或肾病；其中2例被认为可能与帕呋拉米定相关。帕呋拉米定组共有19/136例（14.0%）患者发生严重不良事件（喷他脒组为24/137例[17.5%]）。随访期间共发生13例死亡（帕呋拉米定组6例，喷他脒组7例），均被认为与研究药物无关或可能无关。由于在一项支持性I期研究中观察到治疗后延迟性肾毒性，帕呋拉米定的临床开发已终止。[2]
|
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
帕呋拉米定是呋喃脒的前药，已被授予治疗卡氏肺囊虫肺炎的孤儿药资格。
药物适应症 已研究用于治疗肺炎、锥虫病、疟疾、HIV感染以及未具体说明的传染病和寄生虫病。 帕呋拉米定（2,5-双(4-脒基苯基)-呋喃-双-O-甲基脒肟）是一种新型口服活性二脒类药物DB75（呋喃脒）的前药。它被开发用于治疗人类非洲锥虫病（昏睡病），以克服现有药物（喷他脒、苏拉明）需要肠外给药的弊端。[1][2] - 该前药策略掩盖了阳离子脒基官能团，从而提高了口服吸收率；在肝脏中转化为活性DB75。 DB75 能与富含 AT 碱基的 DNA 小沟强力结合，干扰 DNA 依赖性酶的活性。[1] - 尽管在 II 期和 III 期研究中显示出良好的疗效和耐受性，但由于在治疗后约 8 周观察到迟发性肾毒性（肾小球肾炎/肾病），该药物的研发项目于 2008 年初终止，因为这种风险被认为是不可接受的。[2] - III 期研究成功地在非洲农村地区（刚果民主共和国、安哥拉、南苏丹）招募了患者，24 个月时的随访率达到 97%，为未来在资源匮乏地区开展临床试验提供了范例。[2] |
| 分子式 |
C20H20N4O3
|
|---|---|
| 分子量 |
364.3978
|
| 精确质量 |
364.154
|
| CAS号 |
186953-56-0
|
| 相关CAS号 |
Pafuramidine maleate;837369-26-3
|
| PubChem CID |
5480200
|
| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
|
| 密度 |
1.25
|
| 熔点 |
192.5-193ºC
|
| LogP |
4.547
|
| tPSA |
108.36
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
27
|
| 分子复杂度/Complexity |
477
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CO/N=C(\N)/C1=CC=C(C=C1)C2=CC=C(O2)C3=CC=C(C=C3)/C(=N/OC)/N
|
| InChi Key |
UKOQVLAXCBRRGH-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C20H20N4O3/c1-25-23-19(21)15-7-3-13(4-8-15)17-11-12-18(27-17)14-5-9-16(10-6-14)20(22)24-26-2/h3-12H,1-2H3,(H2,21,23)(H2,22,24)
|
| 化学名 |
N'-methoxy-4-[5-[4-[(Z)-N'-methoxycarbamimidoyl]phenyl]furan-2-yl]benzenecarboximidamide
|
| 别名 |
DB289 DB-289 DB 289
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~33.33 mg/mL (~91.47 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7442 mL | 13.7212 mL | 27.4424 mL | |
| 5 mM | 0.5488 mL | 2.7442 mL | 5.4885 mL | |
| 10 mM | 0.2744 mL | 1.3721 mL | 2.7442 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00619346 | TERMINATED | Drug: Placebo Drug: pafuramidine maleate |
Healthy | Immtech Pharmaceuticals, Inc | 2007-11 | Phase 1 |
| NCT00803933 | COMPLETED | Drug: DB289 Drug: Pentamidine |
African Trypanosomiasis | Immtech Pharmaceuticals, Inc | 2003-02 | Phase 2 |
| NCT00802594 | COMPLETED | Drug: DB289 | Trypanosomiasis, African | Immtech Pharmaceuticals, Inc | 2001-08 | Phase 2 |
| NCT00408369 | COMPLETED | Drug: DB289 | Prophylactic Activity Against Malaria | Immtech Pharmaceuticals, Inc | 2006-11 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT00302341 | TERMINATED | Drug: Pafuramidine maleate (DB289) Drug: Trimethoprim-Sulfamethoxazole (TMP-SMX) |
HIV Infections Pneumocystis Carinii Pneumonia Pneumonia, Interstitial Plasma Cell Pneumonia, Pneumocystis Carinii |
Immtech Pharmaceuticals, Inc | 2006-05 | Phase 3 |
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
