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Palifosfamide (ZIO-201)

别名: NSC 297900; NSC-297900; NSC297900; ZIO201; ZIO-201; ZIO 201; IPAM; isophosphoramide mustard 帕利伐米; N,N'-双(2-氯乙基)二氨基膦酸
目录号: V4078 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Palifosfamide（也称为异磷酰胺芥末；IPM；ZIO201）是一种合成芥子化合物，是异环磷酰胺的活性代谢物，是一种具有抗肿瘤活性的新型 DNA 烷化剂。
Palifosfamide (ZIO-201) CAS号: 31645-39-3
产品类别: DNA alkylator
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Palifosfamide（也称为异磷酰胺芥末；IPM；ZIO201）是一种合成芥子化合物，是异环磷酰胺的活性代谢物，是一种具有抗肿瘤活性的新型 DNA 烷化剂。作为异环磷酰胺的活性代谢物，帕利磷酰胺与氨基酸赖氨酸共价连接以保持稳定性，帕利磷酰胺通过 GC 碱基对不可逆地烷基化和交联 DNA，从而产生不可修复的 7 原子链间交联；随后抑制 DNA 复制和细胞死亡。与异环磷酰胺不同，该药物不会代谢为丙烯醛或氯乙醛，这些代谢物与膀胱和中枢神经系统毒性有关。此外，由于帕利磷酰胺不需要乙醛脱氢酶激活，因此它可以克服异环磷酰胺的肿瘤耐药性。
生物活性&实验参考方法
靶点
Palifosfamide lysine (ZIO-201) is a stable form of the drug. In vitro, palifosfamide lysine exhibits wide activity in sarcoma lines. Except for OS222 (IC50=31.5 μM), the IC50 for most cell lines ranges from 2.25 to 6.75 μM[1].
体外研究 (In Vitro)
帕利磷酰胺赖氨酸 (ZIO-201) 是该药物的稳定形式。在体外，帕利磷酰胺赖氨酸在肉瘤系中表现出广泛的活性。除 OS222（IC50=31.5 μM）外，大多数细胞系的 IC50 范围为 2.25 至 6.75 μM[1]。
通过MTT实验测定，Palifosfamide lysine 在体外对一组儿童肉瘤细胞系显示出细胞毒活性。大多数细胞系的IC50值在0.5至1.5 µg/ml (2.25–6.75 µM) 之间。例外的是骨肉瘤细胞系OS222，其IC50较高，为7 µg/ml (31.5 µM)。对于大多数细胞系，单日给药和连续三日给药的细胞毒性相似。 [1]
体内研究 (In Vivo)
在 OS31、OS33 和 RMS 异种移植物以及对照组中，观察到肿瘤生长抑制。这导致无事件生存率存在统计学上的显着差异。据观察，OS31 异种移植物表现出 ALDH3A1 的差异基因表达，但不表现出 ALDH1A1[1]。用稳定帕利磷酰胺治疗的小鼠表现出超过 80% 的 MX-1 肿瘤生长抑制，其中 17% 表现出完全的抗肿瘤反应。在小鼠中，两种途径的抗肿瘤活性是相同的，并且大鼠中的口服生物利用度为肠胃外给药的 48-73%。当按照最佳方案给予帕利磷酰胺-tris 和多西紫杉醇阿霉素时，62-75% 的小鼠实现了肿瘤完全消退[2]。
在携带骨肉瘤异种移植瘤的SCID小鼠中，静脉注射 palifosfamide lysine 至其最大耐受剂量（MTD，100 mg/kg/天，连续3天），能显著抑制肿瘤生长并提高无事件生存期 (EFS)，无论是对环磷酰胺 (CPA) 敏感 (OS33) 还是耐药的 (OS31) 肿瘤均有效。 [1]
Palifosfamide lysine 在横纹肌肉瘤 (RH30) 异种移植瘤模型中也显示出显著的抗肿瘤活性并改善了EFS。 [1]
在尤文肉瘤 (SKES-1) 异种移植瘤模型中，palifosfamide lysine 治疗导致肿瘤生长出现短暂的早期下降，但效果未能持续，肿瘤体积或EFS的总体差异无统计学意义。 [1]
CPA耐药的OS31异种移植瘤显示出高的ALDH3A1酶活性 (100 mIU/mg蛋白) 和mRNA表达，而CPA敏感的OS33异种移植瘤的活性可忽略不计 (3 mIU/mg蛋白)。Palifosfamide lysine 对OS31肿瘤的活性表明它可以克服ALDH介导的奥沙磷酰胺耐药。 [1]
细胞实验
磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 用于溶解帕利磷酰胺。将每孔约 500 个细胞溶解在 100 μL 培养基中，置于 96 孔微量滴定板中。在单独的板中用浓度不断增加的帕利磷酰胺赖氨酸处理细胞，作为单日处理或连续三天处理，每天添加新鲜药物，然后在 37°C 下孵育 24 小时。将板在 5% CO2 中于 37°C 孵育 72 小时。 72小时后，每孔加入250μg MTT，并在37℃下孵育6小时。活细胞线粒体将MTT转化为福尔马肼晶体后，将晶体溶解于100μL二甲亚砜中。光密度波长为595 nm[2]。
细胞毒性 (MTT) 实验： 将细胞以每孔约500个的密度接种于96孔板中。24小时后，用浓度递增的 palifosfamide lysine 处理细胞。处理方案包括单次给药或连续三日每日给药，每日更换新鲜药液。孵育72小时后，向每孔加入MTT试剂并孵育6小时。活细胞形成的甲臜晶体被溶解，在595 nm波长下测量吸光度。计算相对于溶剂对照的细胞活力，并确定IC50值。 [1]
动物实验
Mice: The study uses female CB17 SCID mice. Mice are randomized into treatment and control groups (5-8 mice/group) for each tumor line once the tumors have grown to a size of 50–150 mm3. For six weeks, 150 mg/kg of cyclophosphamide is given intraperitoneally once a week. Serial tumor volumes are measured over the next six weeks after palifosfamide lysine is injected intravenously for three days in a row at the highest tolerated dose of 100 mg/kg. The experiment concludes with the sacrifice of the mice[2].
Maximum Tolerated Dose (MTD) Determination: Female CB17 SCID mice (5-6 weeks old) received intravenous injections of palifosfamide lysine (dissolved in phosphate-buffered saline) daily for three consecutive days at doses ranging from 50 to 250 mg/kg. The MTD was defined as the highest dose causing no toxicity (weight loss ≥20% or death) in 3 out of 3 mice, which was determined to be 100 mg/kg/day. [1]
Efficacy Studies in Xenograft Models: Mice were subcutaneously implanted with tumor fragments (OS31, OS33) or cells suspended in Matrigel (RH30, SKES-1). When tumors reached 50-150 mm³, mice were randomized into control and treatment groups. The treatment group received a single course of palifosfamide lysine intravenously at 100 mg/kg/day for three consecutive days. Tumor volumes were measured serially for 6 weeks. An event was defined as a relative tumor volume exceeding four times the initial volume or death. Event-free survival and tumor volume differences were analyzed statistically. [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在小鼠中，帕利福酰胺赖氨酸的剂量限制性毒性为骨髓抑制和肾小管损伤。在最大耐受剂量（MTD，100 mg/kg/天，连续3天）下，平均体重减轻小于15%，并在4周内恢复至基线水平。高于100 mg/kg的剂量具有极强的毒性，可导致体重减轻超过20%或死亡。[1]
与前药异环磷酰胺相比，帕利福酰胺不会产生丙烯醛（与出血性膀胱炎相关）或氯乙醛（与脑病相关）等毒性代谢物，理论上具有更佳的毒性特征。[1]
参考文献

[1]. Preclinical activity of palifosfamide lysine (ZIO-201) in pediatric sarcomas including oxazaphosphorine-resistant osteosarcoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Sep;64(4):733-40.

[2]. Anticancer activity of stabilized palifosfamide in vivo: schedule effects, oral bioavailability, and enhanced activity with docetaxel and doxorubicin. Anticancer Drugs. 2012 Feb;23(2):173-84.
其他信息
异环磷酰胺芥是一种磷二酰胺类化合物。
帕利磷酰胺（ZIO-201）是异环磷酰胺的一种专有稳定代谢物。异环磷酰胺已被证明在高剂量下可有效治疗睾丸癌、肉瘤和淋巴瘤。
帕利磷酰胺是一种合成的芥子状化合物，具有潜在的抗肿瘤活性。作为异环磷酰胺的活性代谢物，帕利磷酰胺通过共价键与氨基酸赖氨酸连接以提高稳定性，不可逆地烷基化并交联DNA中的GC碱基对，导致不可修复的7原子链间交联；进而抑制DNA复制并导致细胞死亡。与异环磷酰胺不同，该药物不会代谢为丙烯醛或氯乙醛，而丙烯醛和氯乙醛是与膀胱和中枢神经系统毒性相关的代谢物。此外，由于帕利福酰胺无需醛脱氢酶活化，因此可能克服异环磷酰胺引起的肿瘤耐药性。
药物适应症
已研究用于治疗癌症/肿瘤（未具体说明）、淋巴瘤（未具体说明）和肉瘤。
作用机制
帕利福酰胺经代谢活化后，可烷基化或与多种细胞内分子结构（包括核酸）结合。其细胞毒性作用主要归因于DNA和RNA链的交联以及蛋白质合成的抑制。
帕利福酰胺赖氨酸（ZIO-201）是异环磷酰胺活性代谢物的稳定化直接作用形式，旨在绕过肝脏代谢活化。 [1]
一项关键优势在于其有望克服由醛脱氢酶 (ALDH) 过度表达介导的耐药性，例如 ALDH1A1 和 ALDH3A1，这些酶会使异环磷酰胺和环磷酰胺等前药的中间代谢产物失活。[1]
研究表明，帕利环磷酰胺赖氨酸对儿童肉瘤（骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤）具有广泛的临床前活性，并且可能对氧杂磷素耐药肿瘤有效。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C₄H₁₁CL₂N₂O₂P
分子量
221.02
精确质量
219.993
元素分析
C, 28.08; H, 6.48; Cl, 20.72; N, 12.28; O, 23.38; P, 9.05
CAS号
31645-39-3
相关CAS号
31645-39-3 (free acid); 1070409-31-2 (tris salt)
PubChem CID
100427
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
341.5±52.0 °C at 760 mmHg
熔点
106-107ºC
闪点
160.4±30.7 °C
蒸汽压
0.0±1.6 mmHg at 25°C
折射率
1.498
LogP
-1.05
tPSA
71.17
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
11
分子复杂度/Complexity
134
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=P(NCCCl)(NCCCl)O
InChi Key
BKCJZNIZRWYHBN-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C4H11Cl2N2O2P/c5-1-3-7-11(9,10)8-4-2-6/h1-4H2,(H3,7,8,9,10)
化学名
bis(2-chloroethylamino)phosphinic acid
别名
NSC 297900; NSC-297900; NSC297900; ZIO201; ZIO-201; ZIO 201; IPAM; isophosphoramide mustard
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ≥ 40 mg/mL
Water: ~12 mg/mL
Ethanol: N/A
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (13.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (13.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (13.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

配方 4 中的溶解度: 10 mg/mL (45.24 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 4.5245 mL 22.6224 mL 45.2448 mL
5 mM 0.9049 mL 4.5245 mL 9.0490 mL
10 mM 0.4524 mL 2.2622 mL 4.5245 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT02375204 Active
Recruiting		 Drug: ifosfamide
Drug: cisplatin		 Teratoma
Germinoma		 Alliance for Clinical Trials
in Oncology		 August 5, 2015 Phase 3
NCT03016871 Active
Recruiting		 Drug: Ifosfamide
Drug: Etoposide		 Recurrent Hodgkin Lymphoma
Refractory Hodgkin Lymphoma		 City of Hope Medical Center April 24, 2017 Phase 2
NCT01959698 Active
Recruiting		 Drug: Ifosfamide
breakfast
Drug: Etoposide		 CD20 Positive
Stage I Diffuse Large B-
Cell Lymphoma		 Roswell Park Cancer Institute April 17, 2014 Phase 1
NCT01873326 Active
Recruiting		 Drug: Ifosfamide
Drug: Cisplatin		 Germ Cell Tumors Memorial Sloan Kettering Cancer
Center		 June 2013 Phase 2
NCT04665765 Active
Recruiting		 Drug: Ifosfamide
Drug: Etoposide		 Recurrent Diffuse Large B-
Cell Lymphoma
Refractory Diffuse Large B-
Cell Lymphoma		 City of Hope Medical Center January 18, 2021 Phase 2
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